順鉑誘導(dǎo)急性腎損傷研究進(jìn)展

龐 碩 綜述 孔德陽 審校

順鉑(CDDP)作為臨床高效廣譜抗癌藥物，其腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)受近端小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)，在腎近端小管上皮細(xì)胞(proximal tubular epithelial cells，PTECs)蓄積致細(xì)胞發(fā)生炎癥、損傷和死亡，使30%～40%接受CDDP治療患者遭受腎毒性[1]：表現(xiàn)為急性腎損傷(AKI)，血清鈉、鎂丟失及尿液濃縮功能障礙等；其中，AKI是CDDP誘導(dǎo)腎毒性的主要并發(fā)癥。一些生物標(biāo)志物[如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、腎損傷分子1(KIM-1)及胱抑素C(CysC)等]已應(yīng)用于AKI臨床及基礎(chǔ)研究檢測。然而，受患者年齡、性別及原發(fā)病等因素影響，尚無一個AKI生物標(biāo)志物被普遍應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐。

盡管，應(yīng)用嚙齒類動物對CDDP-AKI進(jìn)行了積極的基礎(chǔ)研究，迄今為止，為建立易于檢測的現(xiàn)有生物標(biāo)志物的嚙齒類動物AKI模型，CDDP仍需大劑量給藥，致模型與臨床病例尚存差異。因而，進(jìn)一步尋找新型AKI生物標(biāo)志物，完善動物模型并確定治療新分子靶標(biāo)至關(guān)重要。最近，該領(lǐng)域擴(kuò)展了CDDP-AKI模型的類型，活性氧(ROS)和線粒體功能障礙所特有的CDDP誘導(dǎo)的損傷發(fā)病機(jī)制，特別是細(xì)胞死亡途徑、炎癥反應(yīng)、自噬以及Klotho等在AKI中的作用。

CDDP的腎臟代謝

CDDP在PTECs濃度近5倍于血液濃度[2]，非毒性劑量的血液濃度可在腎臟達(dá)到毒性標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重?fù)p傷腎小管S3段致腎臟失功。CDDP細(xì)胞攝取受腎小管基膜側(cè)內(nèi)流蛋白影響，如有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCTs)和銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(CTRs)；CDDP分泌進(jìn)入尿液受頂端定位的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)，如多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRPs)及多抗菌擠壓蛋白(MATEs)等。上述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腎小管高表達(dá)，CDDP給藥后表達(dá)與定位均發(fā)生異常，靶向抑制或激活上述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白已成為CDDP-AKI治療的新方向。西咪替丁可競爭性抑制腎臟OCTs，被推測有腎保護(hù)作用，然這一理論在利用馬丁大比犬腎細(xì)胞進(jìn)行的研究中未得到證實(shí)[3]。CDDP抗癌治療作用受表達(dá)在癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)，因此利用腫瘤鼠模型檢測靶向CDDP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白腎保護(hù)作用的治療十分重要。

血清鎂作為CDDP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，在CDDP治療后濃度顯著降低。鎂缺陷時，外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)降低使CDDP蓄積在腎小管細(xì)胞，AKI易感性增加。Kumar等[4]報道，補(bǔ)充鎂發(fā)揮CDDP抗癌作用同時降低AKI發(fā)生率。

CDDP-AKI模型建立

非合并腫瘤模型當(dāng)前，CDDP-AKI研究主要應(yīng)用兩種腎毒性嚙齒類動物模型，即短期高劑量和長期低劑量方案：前者單次大劑量CDDP 20～30 mg/kg給藥，3～7d后導(dǎo)致腎毒性；后者在3～4周內(nèi)CDDP 5～15 mg/kg 給藥，2～4次。模型鼠多應(yīng)用 6～10周齡雄性C57BL/6小鼠，然而，雌性C57BL/6小鼠注射CDDP后更易誘導(dǎo)AKI發(fā)生[5]。此外，與幼齡大鼠相比，16～17月齡大鼠CDDP-AKI易感性更高。模型均使用血清肌酐(SCr)，尿素氮(BUN)，CysC，KIM-1，NGAL及CC趨化因子配體2(CCL2)等作為檢測指標(biāo)；新型生物標(biāo)志物[5-6]，如尿液腎特異性miRNA，給藥18h后升高；尿液Wnt4及ARL13B，給藥后24h升高。

合并腫瘤模型非合并腫瘤模型是了解CDDP-AKI炎癥，細(xì)胞凋亡，ROS和細(xì)胞群介導(dǎo)炎癥致病機(jī)理的基礎(chǔ)，但兩種模型還原患者臨床實(shí)際方面尚存不足。如，CDDP在實(shí)體腫瘤患者是以低于10 mg/kg劑量長期給藥[7]。然而，大鼠模型很少持續(xù)應(yīng)用CDDP低于10 mg/kg，且未納入對合并腫瘤AKI大鼠模型的研究。某些小鼠品系對腎毒性物質(zhì)更具耐受力，需要超出臨床相關(guān)劑量才能產(chǎn)生類似CDDP-AKI表型，從而突出了臨床相關(guān)小動物模型的改進(jìn)空間及從基礎(chǔ)到臨床轉(zhuǎn)化的固有困難。

圍絕經(jīng)期婦女接受CDDP抗癌治療AKI發(fā)病率遠(yuǎn)高于同齡男性；當(dāng)前動物模型中在年齡和性別上均未體現(xiàn)；迄今，探究癌癥患者CDDP-AKI 的預(yù)防性治療甚少。因此，更適用的動物模型(即接受常用劑量方案合并腫瘤的高齡小鼠)將大大改善模型的可重復(fù)性。進(jìn)行預(yù)防或干預(yù)性研究，解決CDDP-AKI的病理生理并解釋性別和體內(nèi)腫瘤關(guān)系非常重要。

合并腫瘤的CDDP-AKI模型多是同種異體移植模型，宿主具有免疫功能，移植潛伏期短，由于缺乏小鼠細(xì)胞系而受限[8]，如鼠源性EL4淋巴瘤細(xì)胞、H22肝細(xì)胞癌及CMT167肺腺癌等。在快速 CDDP-AKI 模型中，同種異體移植需要7～10 d形成實(shí)體瘤。腫瘤形成后，單劑 CDDP 20～25 mg/kg 給藥；長期模型允許在快速 CDDP-AKI中觀察到腫瘤植入，而后每3～7d進(jìn)行CDDP 3.33～10 mg/kg治療，持續(xù)3～4周。

病理生理機(jī)制

細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激是 CDDP-AKI的標(biāo)志。CDDP能夠引起線粒體功能受損，氧化應(yīng)激增加伴內(nèi)源性抗氧化酶表達(dá)失調(diào)。使用靶向促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，增強(qiáng)線粒體動力學(xué)或增加內(nèi)源性抗氧化劑，能夠減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡起到腎保護(hù)作用。CDDP直接和間接調(diào)節(jié)線粒體功能，在受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用下水解為正電荷分子，直接破壞線粒體復(fù)合物導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加。CDDP-AKI最新研究集中于間接影響，如上調(diào)miR-709與線粒體轉(zhuǎn)錄因子(如線粒體轉(zhuǎn)錄因子A)相互作用并進(jìn)行抑制[9]。

CDDP引起線粒體ROS產(chǎn)生增加同時降低內(nèi)源性抗氧化酶表達(dá)增加，導(dǎo)致ROS在細(xì)胞內(nèi)蓄積引發(fā)氧化應(yīng)激，致絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)及核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)等多種信號通路失調(diào)[10]。新型抗氧化劑通過增加內(nèi)源性抗氧化劑減輕CDDP-AKI?？寡趸瘎┩高^質(zhì)膜并定位在ROS產(chǎn)生部位-線粒體可以更好地發(fā)揮作用，因此，靶向線粒體抗氧化劑已被用作CDDP-AKI新型抗氧化劑干預(yù)治療[11]。

氧化應(yīng)激主要下游事件是細(xì)胞死亡， ROS可以激活死亡受體，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)介導(dǎo)的凋亡途徑。線粒體完整性喪失是導(dǎo)致ROS過度產(chǎn)生，降低ATP釋放,細(xì)胞應(yīng)激和死亡加劇的關(guān)鍵因素，靶向這些過程可以防止氧化應(yīng)激不良的下游事件。

細(xì)胞死亡

細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡主要由半胱天冬氨酸蛋白酶 caspases 介導(dǎo)， caspase-3是CDDP-AKI中涉及主要的胱天蛋白酶，一條或多條凋亡途徑可激活caspase-3，即外源性、內(nèi)源性或 ERS介導(dǎo)的凋亡途徑。

外源性途徑由凋亡受體激活細(xì)胞內(nèi)胱天蛋白酶介導(dǎo)。Fas 配體(FasL)表達(dá)于淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，并與靶細(xì)胞Fas受體結(jié)合(如圓錐繡球[12]可減少FasL在CDDP給藥后引起的腎臟表達(dá)上調(diào))。腫瘤壞死因子α(TNF-α)與TNF-α受體結(jié)合是CDDP-AKI模型中常見凋亡刺激因素。然而，TNF-α可以通過 caspases 和 NK-κB 通路分別促進(jìn)細(xì)胞的凋亡和生存。上述受體激活的主要胱天蛋白酶啟動子是caspase-8， CDDP給藥后表達(dá)上調(diào)，蘇拉明可以降低其表達(dá)[11]。

內(nèi)源性途徑部分由線粒體功能障礙介導(dǎo)。腫瘤抑制蛋白p53是AKI 模型中關(guān)鍵的凋亡刺激因素。DNA受損激活p53，抑制線粒體膜上抗凋亡蛋白，如Bcl家族。研究表明，CDDP 作用鼠通過p53活化下調(diào) Bcl-2 表達(dá)[13]。在缺乏抗凋亡蛋白的情況下，線粒體膜透性化發(fā)生，線粒體中細(xì)胞色素 c 等釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，通過切割 caspase-9激發(fā)caspase級聯(lián)反應(yīng)。睡蓮和七神益氣丸通過保護(hù)線粒體功能和降低 caspase-9分裂，減少線粒體導(dǎo)致的細(xì)胞死亡和腎小管損傷[14-15]。此外，桑色素(黃烷醇)水合物能夠直接抑制 p53激活可保護(hù) CDDP-AKI誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞死亡[16]。然而，具有抗凋亡特性的藥物也可能由于抑制癌細(xì)胞凋亡而促進(jìn)癌細(xì)胞生長。

ERS是CDDP-AKI重要調(diào)節(jié)者，有三種主要 ERS 感受器，包括肌醇蛋白1(IRE1)，蛋白激酶R(PKR)-類內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)，激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)。正常情況下，這些感受器處于非活性狀態(tài)，與Bip/GRP78和XBP結(jié)合。CDDP給藥后上述標(biāo)志物被釋放，激活且豐度增加。多胺分解代謝增加是ERS的標(biāo)志。CDDP治療與多胺分解代謝相關(guān)酶的表達(dá)增加有關(guān)，如 SMOX 和 SSAT，此兩種酶基因突變可阻斷CDDP誘導(dǎo)的ERS依賴的凋亡途徑。研究表明，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶表達(dá)，如Ero1α；非CDDP-AKI情況下，合并HHcy的鼠Ero1α活化增加，產(chǎn)生過量H2O2，未折疊蛋白反應(yīng)活化及引發(fā)內(nèi)皮炎癥[17]。CDDP作用HHcy鼠后，ERS加劇合并重度腎小管損傷，更傾向發(fā)展為嚴(yán)重AKI[18]。

CDDP除介導(dǎo)caspase 級聯(lián)的蛋白質(zhì)間相互作用，還在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)凋亡蛋白。如給予CDDP后，凋亡基因甲基化失調(diào)；CDDP上調(diào)組蛋白去乙?；?HDAC)2表達(dá)；HDAC 2與抗凋亡分子BMP-7啟動子結(jié)合；研究表明，促紅細(xì)胞生成素對CDDP誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用[19]。令人驚訝的是caspase抑制劑，如zVAD-fmk在CDDP-AKI小鼠模型中，直接抑制細(xì)胞凋亡的效果較差，ANT和凋亡評分也更差[20]，提示由泛半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制劑或直接自噬抑制劑引起的自噬通量受損，加重CDDP-AKI。

細(xì)胞壞死和壞死性細(xì)胞凋亡 細(xì)胞壞死和非程序性細(xì)胞死亡，可見于伴隨細(xì)胞凋亡的AKI鼠模型中。此外，新的凋亡-壞死雜合途徑，即壞死性細(xì)胞凋亡，參與了CDDP-AKI。壞死性細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡，由受體相互作用蛋白激酶(RIPK)和混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域(如MLKL)協(xié)同激活介導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞透化。caspases除在凋亡中發(fā)揮作用，還可通過與PIPK相互作用在壞死性細(xì)胞凋亡機(jī)制中發(fā)揮作用。在CDDP給藥時，RIPK1、RIPK3、pMLKL及caspase-8表達(dá)上調(diào)，敲除MLKL或RIPKs的小鼠其腎小管壞死及損傷減輕[21]。目前，持續(xù)性壞死介導(dǎo)CDDP給藥后從AKI到CKD的轉(zhuǎn)化是壞死治療干預(yù)的重要靶點(diǎn)。

細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死，屬程序性細(xì)胞死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)容物釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。最初在幾種吞噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，如巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞；最近，在肝細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞亦被發(fā)現(xiàn)。Li等[22]證實(shí)，GSDMD活化通過靶向細(xì)胞焦亡促進(jìn)了CDDP-AKI，靶向GSDMD 或GSDMD N端結(jié)構(gòu)域(GSDMD-N)的預(yù)防性治療或許是臨床有前景的治療策略。

CDDP-AKI與炎癥

細(xì)胞因子 在CDDP可誘導(dǎo)前炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致腎臟組織損傷和腎衰竭進(jìn)展。Volarevic等[23]證實(shí)，抗炎細(xì)胞因子IL-10能夠減輕CDDP誘導(dǎo)的腎組織損傷和腎小管細(xì)胞死亡。炎癥反應(yīng)的作用通過靶向特異性炎癥因子TNF-α進(jìn)一步證實(shí)。CDDP可增加血清和尿液中TNF-α的濃度，受IL-1，NF-κB，Sir1和Deptor刺激后，受損的腎小管、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。例如，IL-1受體敲除小鼠(IL-1R1-/-)表現(xiàn)出CDDP-AKI減輕和腎臟TNF-α水平降低[24]。

炎癥細(xì)胞 趨化因子促進(jìn)白細(xì)胞募集到損傷部位，大量炎性細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子,髓過氧化物酶(myeloperoxidases，MPO)和ROS等直接損傷組織，增加血管通透性并損害內(nèi)皮功能。黏附分子介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于其他細(xì)胞定位于炎癥特定部位。黏附分子CD54+(ICAM1)在TNFα刺激下在血管內(nèi)皮上表達(dá)。連接黏附分子C(JAM-C)可阻止嗜中性粒細(xì)胞從炎癥組織運(yùn)動返回體循環(huán)，逆向內(nèi)皮遷移[25]。 JAM-C阻斷抗體已顯示可從CDDP誘導(dǎo)的炎癥組織中去除CD54+中性粒細(xì)胞，從而減輕炎癥反應(yīng)和改善CDDP-AKI。

在CDDP-AKI中，激活的CD4+T細(xì)胞侵入腎臟，產(chǎn)生細(xì)胞因子(例如TNFα)介導(dǎo)損傷。此外，活化的CD4+T細(xì)胞表達(dá)并脫落死亡激活因子Fas配體(FasL) 和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白(Tim-1，Hcvr1，Kim-1)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡(FasL)和受體介導(dǎo)的吞噬作用(Kim-1)損傷腎小管細(xì)胞。然而，遺傳性CD4耗竭研究證明了對CDDP-AKI的保護(hù)。此外，在合并腫瘤AKI小鼠模型中，CD4耗竭不能抵抗CDDP-AKI并導(dǎo)致腫瘤負(fù)擔(dān)加重，可能與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)有關(guān)。磷脂酶A2可增加IL-10產(chǎn)生并在體內(nèi)和體外擴(kuò)大Treg種群，最終用于CDDP-AKI的治療[26]。

腎臟MPO升高與中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(Mφ)引起的腎損傷相關(guān)。CDDP誘導(dǎo)損傷后1～3d，可以確定Mφ(F4/80LoCD11bHi)和樹突狀細(xì)胞 [DC(F4/80HiCD11bLo)]浸潤腎臟[27]。 DC/Mφ耗竭實(shí)驗(yàn)加劇了CDDP-AKI腎臟病變，表明DC/Mφ介導(dǎo)了腎臟損傷的保護(hù)作用[28]。相反，DC/Mφ消耗已顯示可降低CDDP-AKI嚴(yán)重程度。關(guān)于DC/Mφ在CDDP-AKI中作用的矛盾數(shù)據(jù)集表明，需要進(jìn)行更多的研究以更好地定義DC/Mφ亞型的作用和功能[27]。

自噬自噬是高度保守的細(xì)胞內(nèi)溶酶體蛋白降解途徑，是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要途徑。損傷后自噬體標(biāo)記物lc3-Ⅱ的表達(dá)多被認(rèn)為是自我保護(hù)和防御機(jī)制。

HDAC6是自噬體成熟和自噬體-溶酶體融合的主要調(diào)節(jié)因子，CDDP-AKI刺激HDAC6的表達(dá)和活性。HDAC6抑制結(jié)果增加自噬蛋白的表達(dá)(ATG7，Beclin-1)。 HDAC6抑制和刺激自噬與減少腎臟氧化應(yīng)激、抑制TNF-α和 IL-6表達(dá)、抑制生物標(biāo)志物NGAL 和 KIM-1、抑制腎小管細(xì)胞凋亡最終減輕CDDP-AKI有關(guān)。同樣，植物黃酮燈盞乙素[29]，被廣泛研究的HDAC抑制劑(如二甲雙胍等)以及外源性補(bǔ)充或增強(qiáng)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)(如14-3-3和 atg16l)均可通過增強(qiáng)自噬減輕CDDP-AKI[30]。

Klotho Klotho是存在于多種組織和細(xì)胞中的跨膜蛋白，尤其在腎臟近端小管高表達(dá)，分泌參與器官保護(hù)。Klotho細(xì)胞內(nèi)形成能抑制炎癥介導(dǎo)的衰老和礦物質(zhì)代謝。在CDDP-AKI情況下，無論是人或嚙齒類動物模型，尿液中Klotho水平均是降低的[31]。在Klotho缺陷小鼠中，CDDP給藥前Klotho表達(dá)降低，加劇了CDDP-AKI?？傊琄lotho表達(dá)與器官保護(hù)，降低氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)生長因子信號相關(guān)。

CDDP-AKI 新型早期生物標(biāo)記物

尿液外泌體尿液中的外泌體可來自腎單位每一部分，包括足細(xì)胞。外泌體由細(xì)胞在正常和病理條件下分泌，受RNA調(diào)控。在大鼠AKI模型發(fā)現(xiàn)活化轉(zhuǎn)錄因子3(ATF3)水平升高比SCr水平更早[32]。水通道蛋白2早期在尿液細(xì)胞外囊泡釋放降低發(fā)生在SCr升高及小管損傷之前。人胚胎干細(xì)胞外泌體釋放減輕CDDP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡?？傊瑱z測尿液外泌體轉(zhuǎn)錄因子對提供細(xì)胞調(diào)解途徑的洞察和疾病早期生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)十分有益。

miRNA miRNA是一類由內(nèi)源基因編碼長度約為22 個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子。研究表明，p53介導(dǎo)了CDDP誘導(dǎo)鼠腎小管上皮細(xì)胞miR-34a表達(dá)上調(diào)；抑制腎小管上皮細(xì)胞中miR-34a表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，miR-34a過表達(dá)可減少細(xì)胞壞死、增加細(xì)胞活力，提示miR-34a成為早期診斷CDDP-AKI生物標(biāo)志物及為治療提供新靶點(diǎn)的可能[33]。新近Kagawa等[34]發(fā)現(xiàn)，CDDP-AKI大鼠模型中，血液miR-143-3p和miR-122-5p表達(dá)下調(diào)，其變化顯著于SCr變化。上述提示，miRNA或許成為CDDP-AKI早期診斷的生物標(biāo)志物。

總結(jié)與展望

現(xiàn)階段常用嚙齒類CDDP-AKI動物模型，多為應(yīng)用高劑量、幼齡及非腫瘤小鼠構(gòu)建。盡管已有應(yīng)用合并腫瘤小鼠構(gòu)建的CDDP-AKI模型，但鼠齡及劑量方面需要進(jìn)一步優(yōu)化及改良，以提高臨床相關(guān)性，進(jìn)一步通過大量實(shí)驗(yàn)研究得出的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)更具說服力。

CDDP-AKI病理生理包括氧化應(yīng)激、凋亡、壞死、炎癥及自噬等，對上述任一環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)都會減輕CDDP-AKI。盡管，大量實(shí)驗(yàn)研究對CDDP-AKI分子機(jī)制有了新認(rèn)識，然而CDDP調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、新陳代謝和免疫應(yīng)答的信號傳導(dǎo)途徑多同時涉及CDDP對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性及其功能的潛在改變，可能減低CDDP 抗腫瘤效應(yīng)。目前，AKI調(diào)節(jié)仍然是CDDP腎保護(hù)和腫瘤毒性之間的平衡點(diǎn)。建立不限制抗癌效應(yīng)同時具有腎保護(hù)效應(yīng)的新CDDP化療方案，將顯著提高CDDP臨床應(yīng)用價值，為化療開辟新途徑。