羥氯喹在狼瘡性腎炎的應(yīng)用：老藥新用，錦上添花

胡偉新

硫酸羥氯喹(HCQ)早在1955年即被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，隨著HCQ藥理作用及其機(jī)制研究的不斷深入和臨床研究證據(jù)的不斷涌現(xiàn)，HCQ在SLE和狼瘡性腎炎(LN)治療中的作用和地位越來越受到重視，近十年來HCQ使用率顯著提高，從20%左右提高至80%以上。國(guó)際上有關(guān)LN的治療指南均將HCQ作為基礎(chǔ)治療。在國(guó)內(nèi)腎臟病領(lǐng)域，HCQ的應(yīng)用也日益受到重視，2019年《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》推薦HCQ作為L(zhǎng)N的基礎(chǔ)用藥。HCQ在LN中的應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)、研究證據(jù)更充分、療效確切，本文重點(diǎn)談?wù)凥CQ在LN中的應(yīng)用體會(huì)。

HCQ治療LN：基于HCQ作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)

除抗瘧作用外，HCQ具有非常廣泛的免疫及非免疫效應(yīng)。HCQ最重要的作用是免疫調(diào)節(jié)，通過多種機(jī)制影響自身免疫反應(yīng)和炎癥。HCQ通過干擾抗原提呈細(xì)胞(APC)TLR7和TLR9與配體結(jié)合及TLR7信號(hào)通路，從而抑制TLR-介導(dǎo)的細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。HCQ還抑制漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)對(duì)自身抗原的處理和抗原肽與Ⅱ類MHC的結(jié)合，從而阻斷自身抗原提呈及T細(xì)胞的活化、分化和共刺激分子表達(dá)，抑制自身免疫的激活。HCQ能下調(diào)T和B細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)，IL-1β，腫瘤壞死因子α(TNF-α)，控制I型干擾素的免疫應(yīng)答反應(yīng)。HCQ也可通過抑制溶酶體依賴的細(xì)胞自噬減輕自身免疫反應(yīng)過程。此外，HCQ還抑制ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)及內(nèi)皮細(xì)胞活化，減輕內(nèi)皮細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而達(dá)到減輕組織損傷的作用。HCQ的上述免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)有助于其抑制自身免疫反應(yīng)和減輕組織損傷，提高LN的緩解率，預(yù)防狼瘡復(fù)發(fā)。此外，HCQ與黑色素具有很高的親和力，容易在富含黑色素的組織如皮膚、視網(wǎng)膜沉積，抑制UVB輻射產(chǎn)生的致炎細(xì)胞因子，這可能與HCQ治療SLE的皮膚紅斑及導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的不良反應(yīng)相關(guān)。

除發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用外，HCQ能獨(dú)特抑制抗磷脂抗體(APL)的致血栓作用。體外研究發(fā)現(xiàn)HCQ抑制β2-糖蛋白I復(fù)合物與磷脂雙分子層的結(jié)合，抑制APL與合包體滋養(yǎng)層的結(jié)合，修復(fù)APL介導(dǎo)的膜聯(lián)蛋白(A5AnxA5)的表達(dá)，從而發(fā)揮抗凝和預(yù)防血栓的效應(yīng)。HCQ拮抗APL的作用使其在LN伴抗磷脂抗體綜合征(APS)、免疫不良妊娠(如反復(fù)流程、胎停)、血栓性微血管病中發(fā)揮非常好的治療和預(yù)防作用。

HCQ還具有改善脂質(zhì)代謝的作用，可抑制內(nèi)源性膽固醇酯水解，降低血液三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白，升高HDL、載脂蛋白A水平。結(jié)合HCQ對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，SLE患者應(yīng)用HCQ能夠使心血管疾病發(fā)生率降低41.4%，從而提高患者的生存率。

LN應(yīng)用HCQ：錦上添花，特殊獲益

HCQ雖然并不是LN必不可少的治療藥物，但在標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用HCQ卻能產(chǎn)生多重獲益。聯(lián)合使用HCQ能更好地減輕SLE的腎臟損傷，預(yù)防LN復(fù)發(fā)和血栓形成、減少免疫不良妊娠，改善人腎遠(yuǎn)期預(yù)后，在LN的治療中起到錦上添花的作用。

在無腎臟損傷的SLE患者使用HCQ，可降低狼瘡活動(dòng)性，顯著減少病程中LN的發(fā)生率(10年累積腎損傷發(fā)生率下降32%)，或減輕腎臟損傷的程度，減少重型LN的比例。LN患者使用HCQ，可提高腎臟緩解率及延長(zhǎng)緩解持續(xù)的時(shí)間，尤其提高V型LN的緩解率(可提高42%)，降低復(fù)發(fā)率。對(duì)腎臟已有慢性損害的LN，HCQ能夠有助于減輕腎損害進(jìn)展，延長(zhǎng)到達(dá)終末期腎病(ESRD)時(shí)間，提高遠(yuǎn)期腎臟存活率。因此，如果無HCQ的使用禁忌，所有SLE和LN都應(yīng)長(zhǎng)期使用HCQ。

合并APL陽(yáng)性或APS的LN患者使用HCQ，能預(yù)防血栓的發(fā)生，降低免疫不良妊娠及妊娠合并癥的發(fā)生。APL陽(yáng)性或APS的LN妊娠時(shí)，母體和胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增大。LN患者妊娠期使用HCQ，可降低狼瘡的活動(dòng)性和復(fù)發(fā)率，減少子癇前期的發(fā)生。如在妊娠期停用HCQ，狼瘡復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，或需要增加激素劑量以控制狼瘡活動(dòng)性。在抗Ro/SSA、抗La/SSB陽(yáng)性患者妊娠期使用HCQ，能減少新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)。在APL陽(yáng)性或有產(chǎn)科APS病史的LN，HCQ聯(lián)合使用抗凝和/或小劑量阿司匹林，能有效降低自然流產(chǎn)和胎兒丟失的發(fā)生率。因此，在LN孕前和整個(gè)孕期應(yīng)使用HCQ。

HCQ雖然可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但推薦劑量或低于推薦劑量(<4 mg/Kg)HCQ不增加新生兒視網(wǎng)膜或耳毒性及致畸的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期可安全使用，并給母體和胎兒帶來特別的受益。

合理使用，保證安全，充分發(fā)揮HCQ的作用

HCQ的不良反應(yīng)包括視網(wǎng)膜病變(黃斑變性)、過敏、色素沉著、胃腸道反應(yīng)、心肌毒性等，發(fā)生率低。視網(wǎng)膜病變是臨床應(yīng)用HCQ最大的擔(dān)憂，但如果合理應(yīng)用，科學(xué)篩查，可以大大降低視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率。在Hopkins狼瘡隊(duì)列研究中，HCQ使用5年以內(nèi)視網(wǎng)膜病變發(fā)生率僅1.1%， 使用15年以內(nèi)2%左右，但超過15年視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率顯著增高，表明HCQ引起的視網(wǎng)膜病變與其累積劑量相關(guān)。

為了避免或減少HCQ引起的視網(wǎng)膜病變，LN患者應(yīng)用HCQ應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：(1)在使用HCQ前檢查眼底，如果已有視網(wǎng)膜病變，則不用HCQ；(2)以往對(duì)HCQ過敏者不再使用；(3)把握HCQ的每日劑量和累積劑量。HCQ的不良反應(yīng)與其劑量相關(guān)，日劑量≤5 mg/(kg·d)(通常200 mg/d)時(shí)，視網(wǎng)膜病變發(fā)生率很低，心肌毒性則更罕見。日劑量>6.5 mg/(kg·d)，或>400 mg/d，或累積劑量>1 000g時(shí)，視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增大；(4)對(duì)視網(wǎng)膜病發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)患者，強(qiáng)化眼底篩查。對(duì)HCQ療程超過5年、日劑量[>6.5 mg/(kg·d)，或>400 mg/d]或累積劑量(>1 000g)過大、年齡>60歲、伴有肝腎疾病及肥胖等視網(wǎng)膜病變發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)患者，尤其LN伴腎功能減退者，應(yīng)每年篩查眼底(OCT和視野檢查)，以及早發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，避免造成視力喪失。

但另一方面，出于對(duì)HCQ視網(wǎng)膜毒性的擔(dān)心，患者對(duì)HCQ依從性低影響其治療效果的問題同樣值得關(guān)注。HCQ血濃度檢測(cè)一方面可以評(píng)估患者服用HCQ的依從性，另一方面尋找有效、安全的HCQ血藥濃度，更好發(fā)揮HCQ的治療作用。

總之，HCQ已成為L(zhǎng)N治療中非常重要的基礎(chǔ)藥物，在控制LN活動(dòng)、預(yù)防復(fù)發(fā)、降低心血管病和感染的風(fēng)險(xiǎn)、提高遠(yuǎn)期人腎存活率、保護(hù)妊娠期母體和胎兒等方面能夠多重獲益。腎科醫(yī)師在制定LN治療方案時(shí)應(yīng)重視HCQ的合理使用，加強(qiáng)不良反應(yīng)的評(píng)估和眼底病變的篩查，充分發(fā)揮HCQ在LN中的治療作用。