羥氯喹在慢性腎臟病的應(yīng)用體會

付 平 湯 曦

抗瘧藥物氯喹的化學(xué)合成最初旨在預(yù)防瘧疾感染，在第二次世界大戰(zhàn)期間美國士兵的使用中偶然被發(fā)現(xiàn)能改善皮疹和炎性關(guān)節(jié)炎，從而開啟了其在風濕疾病中的經(jīng)驗性應(yīng)用。為進一步減輕氯喹的不良反應(yīng)，羥氯喹(h￣y￣d￣r￣o￣x￣y￣c￣h￣l￣o￣r￣o￣q￣u￣i￣n￣e，HCQ)于1950年合成，1955年被美國食品藥品管理局(FDA)批準，現(xiàn)已成為被廣泛應(yīng)用的改善病情抗風濕藥物之一。HCQ的多效應(yīng)及潛在的益處，推動了其在腎臟病、糖尿病、心血管病、腫瘤等多種慢性非傳染性疾病中的探索應(yīng)用。

HCQ的作用機制及特點

羥氯喹為4-氨基喹啉衍生物，屬弱堿性親溶酶體藥物。硫酸羥氯喹口服生物利用度70%～80%；經(jīng)肝臟CYP450酶系統(tǒng)代謝為活性去乙基氯喹；通常需要4～6周獲得穩(wěn)態(tài)血藥濃度；分布容積廣，半衰期長達40～50天。其主要經(jīng)過腎臟排泄，受尿液PH值影響；少量經(jīng)過膽汁、汗液或唾液分泌。因此，HCQ起效慢、作用久，停藥后會有延長效應(yīng)。

除抗瘧作用以外，HCQ被證實具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫和自噬等多效性，主要作用機制包括：(1)抑制中性粒細胞釋放蛋白酶和氧自由基；下調(diào)組胺及磷脂酶A2活性，減少前列環(huán)素及白三稀產(chǎn)生；(2)抑制巨噬細胞和單核淋巴細胞等核因子κB(NF-κB)信號通路；減少白細胞介素1(IL-1),IL-6,腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFNγ)等促炎因子；(3)特異性阻斷細胞內(nèi)核酸與Toll樣受體9、7的識別結(jié)合和受體激活；(4)調(diào)節(jié)溶酶體途徑主要組織相溶性復(fù)合體與T細胞受體(MHC-TCR)介導(dǎo)的自身抗原提呈和CD4+T細胞活化，減少Ⅰ型輔助性T細胞(Th-1)相關(guān)細胞因子、B細胞聚集及抗體生成；(5)干預(yù)溶酶體酸化、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制蛋白酶活性，阻止自噬體與溶酶體結(jié)合。

與激素或其他免疫抑制劑相比，HCQ兼具有抗血栓形成、改善糖脂代謝、抗動脈粥樣硬化、心血管保護等多方面潛在優(yōu)勢，且不增加感染、骨質(zhì)疏松或腫瘤風險。

HCQ在慢性腎臟病中的適應(yīng)證

HCQ首先被推薦用于防治系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)等自身免疫疾病相關(guān)腎損害。HCQ可以顯著降低狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)的復(fù)發(fā)率、終末期腎病發(fā)生率和死亡風險；減少繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征者血栓及流產(chǎn)事件。歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)與改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南均推薦：若無禁忌，所有LN均應(yīng)使用HCQ，劑量不超過5 mg/(kg·d);即使病情完全緩解逐漸減停激素或免疫抑制，HCQ亦應(yīng)長期維持。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是類風濕性關(guān)節(jié)炎常見并發(fā)癥之一，患病率達37%～57%。一項來自臺灣的RA觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)HCQ顯著降低新發(fā)CKD發(fā)病率，該效應(yīng)與使用療程相關(guān)。盡管HCQ也被經(jīng)驗性聯(lián)合用于其他免疫疾病伴腎損害的患者以緩解腎外癥狀，如干燥綜合征、肉芽腫性多血管炎、系統(tǒng)性硬化等，但其對腎臟靶器官的保護效應(yīng)有待進一步前瞻性臨床試驗或真實性研究觀察。

其次，HCQ可以作為IgA腎病新的輔助治療措施。Liu等隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)高危IgA腎病患者，即經(jīng)腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑充分治療3月后尿蛋白仍在0.75～3.5 g/d且估算的腎小球濾過率(eGFR)>30 ml/(min·1.73m2)者，加用HCQ治療6月可以顯著降低蛋白尿。

此外，HCQ具有心血管保護作用，減少風濕疾病的血栓栓塞及心血管并發(fā)癥發(fā)生率，目前正被臨床試驗用于防治CKD患者的動脈粥樣硬化。對于激素相對禁忌或副作用不耐受的腎病患者， HCQ作為激素減免的替代選擇之一，可以降低糖尿病、骨質(zhì)疏松、血壓升高等風險。

HCQ的安全性及注意事項

HCQ常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適，最嚴重的并發(fā)癥是不可逆的視網(wǎng)膜病變。0.5%～3.5% HCQ使用者發(fā)生視網(wǎng)膜病變。年齡60歲以上，單日劑量大于6.5 mg/kg，療程超過5年，累積劑量超過600～1 000g，慢性腎臟病3期以上，聯(lián)用他莫昔芬，合并眼底或黃斑病變?yōu)镠CQ相關(guān)視網(wǎng)膜病變的高危因素。HCQ還可以導(dǎo)致皮損、周圍神經(jīng)病變、近端肌病、QT間期延長、心肌損害和類似Fabry病的腎臟病變等。因此，HCQ應(yīng)禁用或慎用于已存在視網(wǎng)膜病變、ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白A亞族成員4基因錯義突變、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、銀屑病、卟啉癥或長QT間期的患者。

HCQ在CKD患者中使用應(yīng)注意以下幾點：(1)根據(jù)患者體重調(diào)整劑量。EULAR及ACR眼科指南推薦HCQ長期使用每日劑量不超過5 mg/kg。臨床實踐中治療劑量可以根據(jù)疾病活動或緩解期酌情調(diào)整。(2)根據(jù)患者的腎小球濾過率選用合適劑量,對于eGFR<30 ml/(min·1.73m2)的患者治療劑量應(yīng)該減半。在HCQ治療IgAN研究中，根據(jù)CKD 1～2期，3a期和3b期治療劑量分別使用400 mg/d，300 mg/d和100 mg/d。值得注意的是，約20%的LN終末期腎病患者仍在使用HCQ，維持劑量不當可能導(dǎo)致低血糖昏迷等嚴重不良事件。 (3)對于有生育要求的腎病患者，若無肝腎功能損害等特殊情況，在備孕、妊娠至哺乳期間不建議減量或停用HCQ。HCQ對男性精子數(shù)量及質(zhì)量無影響；有利于控制育齡期女性疾病活動、防止病情復(fù)燃；減少抗磷脂抗體綜合征相關(guān)流產(chǎn)。雖然HCQ可以通過胎盤屏障和乳汁分泌；但未見增加先天畸形、自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、新生兒眼底病變等風險，而且可以降低anti-ro/SSA相關(guān)宮內(nèi)胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率。 ELUAR等指南推薦LN、RA患者在妊娠前開始使用HCQ，持續(xù)整個孕期至哺乳期。(4)腎臟疾病中HCQ常與其他藥物聯(lián)用，需要警惕藥物相互作用。影響腸肝循環(huán)或經(jīng)CYP450酶代謝的藥物均可能影響HCQ的濃度。反之，HCQ影響甲氨蝶呤的吸收；增加地高辛、美托洛爾、環(huán)孢素A的濃度；與喹諾酮藥物、胺碘酮或阿奇霉素聯(lián)用可能導(dǎo)致室性心律失常；與他莫昔芬聯(lián)用會增加視網(wǎng)膜毒性。糖尿病患者應(yīng)注意調(diào)整降糖藥物或胰島素劑量，避免低血糖。(5)對依從性差、腎功不全等特殊人群建議監(jiān)測藥物濃度。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者HCQ血藥濃度低于200 ng/ml時復(fù)發(fā)風險較大。Cunha等的研究建議LN患者HCQ濃度應(yīng)該不低于600 ng/ml。(6)定期篩查HCQ相關(guān)視網(wǎng)膜病變。對于不伴HCQ相關(guān)視網(wǎng)膜病變高危因素的患者，建議在用藥前及療程5年后每年行視野檢查或頻域光學(xué)相干斷層掃描。伴腎功不全[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]等高風險的人群應(yīng)該每年例行眼科檢查。HCQ相關(guān)眼底病變無有效的預(yù)防或治療措施；應(yīng)及時停藥或切換治療方案以防止失明。

HCQ的多效性為其在CKD的多環(huán)節(jié)防治奠定了理論基礎(chǔ)依據(jù)。HCQ不僅在免疫相關(guān)腎病具有優(yōu)勢，而且有利于原發(fā)性腎小球疾病和心血管并發(fā)癥的防治，避免激素或免疫制劑的不良反應(yīng)。其在腎臟疾病中的個體化應(yīng)用有待進一步探索。