內(nèi)鏡治療兒童胰腺分裂伴急性復(fù)發(fā)性胰腺炎的長(zhǎng)期療效研究

崔光星 張?bào)泺P 呂文 楊建鋒 袁慶豐 黃海濤 樓奇峰

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省臨床腫瘤藥理與毒理學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310006

【提要】 根據(jù)有無進(jìn)展為CP，將24例胰腺分裂(PD)并發(fā)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(RAP)患兒分為未進(jìn)展為CP的治愈組(15例)和進(jìn)展為CP的CP組(9例)。兩組患兒的年齡、PD類型、首次ERCP有效率、合并膽胰管合流異常、副乳頭腫大、術(shù)前主胰管直徑的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治愈組的確診PD時(shí)間、術(shù)前AP次數(shù)、ERCP操作次數(shù)、腹側(cè)胰管缺失例數(shù)均少于CP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組內(nèi)鏡治療的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但早診斷、早干預(yù)或可有效降低CP的發(fā)生率。

胰腺分裂(pancreas divisum，PD)是胰腺最常見的先天性解剖異常，主要由于胚胎發(fā)育的第2個(gè)月腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管融合失敗所致[1]。人群中大多數(shù)PD是無癥狀的，但少數(shù)可發(fā)生復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)、CP或胰型腹痛，稱為胰腺分裂癥。PD個(gè)體在人生的不同時(shí)期均可發(fā)病。兒童及青少年時(shí)期發(fā)病，如果不能及時(shí)得到診治，則可能由RAP進(jìn)展為不可逆的CP，對(duì)患兒的身心發(fā)育造成較大傷害。目前國(guó)內(nèi)ERCP在兒童中仍未普及，加之對(duì)PD等兒童先天性膽胰疾病的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致相關(guān)研究缺乏。本研究回顧性分析24例PD并發(fā)RAP患兒的臨床治療，并長(zhǎng)期隨訪觀察療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

一、資料與方法

1．一般資料：收集2010年1月至2019年12月間浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科行ERCP診治的18周歲以下的PD(包括完全性PD和不完全性PD)并發(fā)RAP患兒的臨床資料。記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、既往史、臨床表現(xiàn)、確診PD時(shí)間、ERCP術(shù)前術(shù)后胰腺炎次數(shù)、首次ERCP治療有效率、ERCP操作例次、并發(fā)癥及長(zhǎng)期隨訪結(jié)果等。ERCP下診斷資料包括PD類型、主胰管直徑、是否存在腹側(cè)胰管缺失、副乳頭腫大、胰膽管合流異常等。其中將最后一次ERCP下拔出胰管支架納入ERCP操作例次。

2．患兒分組：根據(jù)是否進(jìn)展為CP將PD并發(fā)RAP患兒分為未進(jìn)展為CP的治愈組(15例)和進(jìn)展為CP的CP組(9例)。比較兩組患兒的一般情況、內(nèi)鏡下診斷資料。RAP定義為既往發(fā)作2次及以上AP，并不伴有CP的患兒；RAP進(jìn)展為CP的定義是內(nèi)鏡治療期間出現(xiàn)CP改變者。CP的診斷符合慢性胰腺炎診治指南(2018，廣州)[2]制定的標(biāo)準(zhǔn)。

3．內(nèi)鏡下診治：術(shù)前獲得患兒父母知情并簽署治療同意書。所用器械為Olympus公司JF260型十二指腸鏡和切開刀，COOK公司和Boston公司的支架、導(dǎo)絲和高頻電等內(nèi)鏡治療器械。ERCP術(shù)中首先觀察主副乳頭，一般先行主乳頭插管造影，顯影腹側(cè)胰管，若不顯影或只顯示較短的一段(長(zhǎng)度一般不超過腹中線)，則再行副乳頭插管造影，如見貫穿全胰腺的背側(cè)胰管，則可診斷PD，其中背側(cè)胰管與腹側(cè)胰管間無交通支為完全性PD，若存在纖細(xì)短小的交通支則為不完全性PD。明確診斷后行內(nèi)鏡下治療，完全性PD并發(fā)RAP患兒常規(guī)行副乳頭切開聯(lián)合背側(cè)胰管支架置入術(shù)(endoscopic minor papilla sphincterotomy combined with dorsal duct stent insertion，Mi-ESDSi)，不完全性PD并發(fā)RAP患兒則行主副乳頭雙括約肌切開聯(lián)合副胰管支架置入術(shù)(bi-papilla endoscopic sphincterotomy combined with dorsal duct stent insertion，Bi-ESDSi)(圖1)。

4．隨訪：首次ERCP術(shù)后即視作隨訪始點(diǎn)，隨訪終點(diǎn)為2019年12月31日。隨訪內(nèi)容主要包括患兒發(fā)生CP的情況、胰腺炎發(fā)作情況(取每年平均發(fā)作次數(shù))、術(shù)后腹痛程度(取腹痛最劇烈時(shí)評(píng)分)及生長(zhǎng)發(fā)育情況等。其中腹痛評(píng)分使用視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)系統(tǒng)，0～3分為輕度疼痛，不影響睡眠；4～6分為中度疼痛，輕度影響睡眠；7～10分為重度疼痛，不能入睡或痛醒。

二、結(jié)果

1．患者一般資料：24例PD并發(fā)RAP患兒均在筆者所在醫(yī)院首次確診。首發(fā)癥狀至確診PD所用時(shí)間為3～48[12(6.25～14)]個(gè)月。總計(jì)實(shí)施ERCP 88[4(2～5)]例次，每例患兒平均更換胰管支架為3(1～4)支，每3～6個(gè)月更換1次。完全性PD為17例，不完全性為7例。9例PD并發(fā)RAP患兒進(jìn)展為CP，CP發(fā)生率為37.5%(9/24)。治愈組患兒確診PD時(shí)間、術(shù)前AP次數(shù)、ERCP操作次數(shù)、腹側(cè)胰管缺失例數(shù)顯著少于CP組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；但兩組患兒年齡、PD類型、首次內(nèi)鏡治療有效率、伴膽胰管合流異常、副乳頭腫大、術(shù)前主胰管直徑等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 副乳頭括約肌切開聯(lián)合副胰管支架置入術(shù) 1A 主乳頭稍腫大，主乳頭插管；1B 主乳頭造影腹側(cè)胰管未顯影，膽總管無異常；1C 副乳頭腫大(黑箭頭)，行括約肌切開后插管，白箭頭示主乳頭；1D 造影見胰體、尾部全程顯影，無交通支，主胰管未見明顯擴(kuò)張；1E 示背側(cè)胰管支架；1F X線下背側(cè)胰管支架(黑箭頭)

表1 治愈組和慢性胰腺炎組患兒一般情況比較

2．內(nèi)鏡下治療：副乳頭插管成功率97.7%(86/88)，失敗的2例患兒中1例為首次ERCP插管失敗，先行副乳頭括約肌切開，并在3個(gè)月后再行副乳頭插管成功；另1例為更換支架時(shí)插管困難，予行括約肌切開。首次ERCP有效率為95.8%(23/24)，1例無效者表現(xiàn)為術(shù)后疼痛無改善，予以藥物治療后緩解出院，但對(duì)隨后的內(nèi)鏡下治療有效。完全性PD并發(fā)RAP患兒首次均行Mi-ESDSi治療，不完全性PD并發(fā)RAP患兒則主要行Bi-ESDSi，并在此基礎(chǔ)上根據(jù)具體情況行主副乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)等。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)副乳頭腫大18例(75%)，腹側(cè)胰管缺失率達(dá)25.7%(7/24)，4例(16.7%)伴有膽胰管合流異常。

3．并發(fā)癥：總發(fā)生率4.5%(4/88)，均較輕微。3例次更換支架術(shù)后并發(fā)輕癥急性胰腺炎，予以保守治療治愈；1例術(shù)后高淀粉酶血癥，經(jīng)對(duì)癥處理后痊愈；無1例中轉(zhuǎn)外科手術(shù)。

4．隨訪：每例患兒首次ERCP術(shù)后即開始隨訪，隨訪時(shí)間4～107(49.3±28.6)個(gè)月。術(shù)前、術(shù)后平均每年胰腺炎發(fā)作次數(shù)為3.6(2.8～7.1)次、0.0(0.0～0.4)次，術(shù)前、術(shù)后VAS評(píng)分分別為6(5～7)分、1.5(0～4)分，內(nèi)鏡治療后胰腺炎發(fā)作次數(shù)、疼痛評(píng)分均顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)?；純旱囊话惆l(fā)育情況，如心智、身高、體重等與同齡兒童無明顯區(qū)別。

討論P(yáng)D是胰腺最常見的先天性解剖異常，其背側(cè)胰管引流絕大多數(shù)胰液并開口于副乳頭，當(dāng)副乳頭出現(xiàn)異常致胰液引流不暢時(shí)，可發(fā)生胰腺炎[1]。目前普遍認(rèn)為，PD是胰腺炎的獨(dú)立致病因素。如果病因不能及時(shí)解除，則病程中可反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎，病情遷延不愈，進(jìn)一步可進(jìn)展為CP。PD患兒臨床表現(xiàn)無特異性，主要以反復(fù)發(fā)作的上腹痛為首發(fā)表現(xiàn)，常誤以為“胃痛”發(fā)作，如繼發(fā)為CP，還可出現(xiàn)消化不良、體重下降、糖耐量異常等表現(xiàn)[3]。兒童PD并發(fā)RAP的早期診斷一直是個(gè)難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，該類患兒平均確診時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15.8個(gè)月[4]，本組研究平均需12個(gè)月，較前有一定縮短，但確診時(shí)間仍然較長(zhǎng)。本組患兒由RAP進(jìn)展為CP的發(fā)生率為37.5%(9/24)，比例較高，提示早期發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)的重要性。

MRCP是目前診斷膽胰管疾病的重要手段，尤其是促胰素增強(qiáng)型MRCP(s-MRCP)進(jìn)一步提高了診斷準(zhǔn)確率。此外，EUS亦有一定的應(yīng)用前景。Rustagi和Njei[5]的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，MRCP、s-MRCP診斷PD的總靈敏度分別為52%、97%，特異度為86%、97%，提示s-MRCP具有更高的診斷準(zhǔn)確度，推薦用于PD的診斷。Shen等[6]一項(xiàng)關(guān)于MRCP與EUS診斷PD的薈萃分析同樣指出，s-MRCP在診斷PD的準(zhǔn)確度高于MRCP與EUS。ERCP作為一項(xiàng)有創(chuàng)操作，現(xiàn)主要用于治療，然而對(duì)于先天性的膽胰管疾病，如PD、膽胰管合流異常等，因其能夠清楚顯影膽胰管匯合部位及共同通道，仍舊是診斷金標(biāo)準(zhǔn)[7-8]。本組所有患兒均在ERCP下明確診斷，且準(zhǔn)確診斷出PD的變異類型，即腹側(cè)胰管缺失7例，膽胰管合流異常4例，提示ERCP在診斷該類疾病中的重要作用。

PD并發(fā)RAP的治療主要有內(nèi)鏡和外科手術(shù)。一項(xiàng)薈萃研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡與外科治療在總的緩解率差異上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]，但考慮到外科手術(shù)對(duì)患兒的創(chuàng)傷較大，故內(nèi)鏡手術(shù)目前是治療部分PD并發(fā)RAP的首選方法。近年來國(guó)內(nèi)Wen等[10]報(bào)道了較大樣本的癥狀性PD患兒的內(nèi)鏡研究，發(fā)現(xiàn)并發(fā)RAP的PD患兒的首次內(nèi)鏡治療有效率為92.9%。本組有效率高達(dá)95.8%，提示兒童對(duì)于內(nèi)鏡治療反應(yīng)較好，原因可能與其旺盛的新陳代謝、較強(qiáng)的組織修復(fù)能力有關(guān)。本研究治愈組與CP組的年齡差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示內(nèi)鏡干預(yù)的年齡越小，CP的發(fā)生率越低。對(duì)于不完全性PD，因腹側(cè)、背側(cè)胰管間存在交通支，筆者實(shí)施了雙乳頭括約肌切開術(shù)以達(dá)到腹背側(cè)胰管充分引流；而對(duì)于完全性PD，則盡可能保留主乳頭的功能，以預(yù)防膽道的逆行感染。

本研究結(jié)果顯示，治愈組患兒確診PD時(shí)間、術(shù)前AP發(fā)作次數(shù)、腹側(cè)胰管缺失例數(shù)顯著少于CP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些因素可能是進(jìn)展為CP的重要影響因素。然由于本組樣本量少，需要進(jìn)一步積累樣本量進(jìn)行證實(shí)。

兒童具有以下特殊性：(1)患兒胃腸腔道較窄、腸壁菲??；(2)兒童膽胰疾病譜以先天性解剖異常多見；(3)患兒易哭鬧不安、多不配合；(4)麻醉插管困難及謹(jǐn)慎的藥物使用；(5)圍手術(shù)期的護(hù)理等。因此，ERCP不僅操作難度大，且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。本組患兒副乳頭插管成功率達(dá)97.7%(86/88)，ERCP相關(guān)總的并發(fā)癥率僅為4.5%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的4.76%～14.9%[10-12]，且多以輕癥胰腺炎為主，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。究其原因可能與以下因素有關(guān)：(1)嚴(yán)格把握內(nèi)鏡治療指征；(2)完善的術(shù)前評(píng)估；(3)內(nèi)鏡醫(yī)師、器械護(hù)士及麻醉醫(yī)師間的團(tuán)隊(duì)合作；(4)具有豐富的圍手術(shù)期護(hù)理經(jīng)驗(yàn)；(5)團(tuán)隊(duì)中擁有經(jīng)驗(yàn)豐富、操作熟練的高年資內(nèi)鏡醫(yī)師。

通過隨訪，本組患兒總的內(nèi)鏡治療反應(yīng)較好；與術(shù)前比較，術(shù)后疼痛評(píng)分及胰腺炎發(fā)作次數(shù)均顯著減少，表明ERCP治療PD并發(fā)RAP患兒是安全、有效的。若一旦進(jìn)展為CP，則ERCP操作例次顯著增加，加重了患方的精神和經(jīng)濟(jì)雙重負(fù)擔(dān)。因此，迫切需要對(duì)PD進(jìn)行早期診斷，及早干預(yù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突