一氧化二氮暴露對神經(jīng)系統(tǒng)的影響進展

李依娜 李明陽 肖哲曼 梁靜靜

[摘要] 長期的一氧化二氮（N2O）暴露會導致以脊髓病變?yōu)橹鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)損害，患者一般亞急性起病，進行性加重。臨床表現(xiàn)為四肢感覺異常和共濟失調(diào)，部分患者有周圍神經(jīng)損傷和錐體外系癥狀，還可能出現(xiàn)認知功能障礙和精神異常。隨著近年來N2O濫用相關病例報告增多，研究N2O暴露對神經(jīng)系統(tǒng)的影響有很大意義。因此，本文通過系統(tǒng)性回顧相關文獻和病例報告，分析總結(jié)了N2O暴露的損傷機制、臨床表現(xiàn)、暴露方式、診斷、治療及預后等，為臨床醫(yī)師對N2O濫用患者的診斷和治療提供思路。

[關鍵詞] 一氧化二氮;維生素B12;脊髓亞急性聯(lián)合變性;周圍神經(jīng)病

[中圖分類號] R651? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（a）-0036-04

Progress in the effects of nitrous oxide exposure on the nervous system

LI Yi′na1? ?LI Mingyang1? ?XIAO Zheman2? ?LIANG Jingjing2

1.The First Clinical College， Wuhan University， Hubei Province， Wuhan? ?430060， China; 2.Department of Neurology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan? ?430060， China

[Abstract] Long-term nitrous oxide （N2O） exposure can cause neurological damage mainly manifested as spinal cord lesions. Patients generally have a gradual onset and progressive condition. The clinical manifestations are limb paresthesia and ataxia， some patients have symptoms of peripheral nerve injuries and extrapyramidal tracts injuries， it may cause cognitive dysfunction and mental abnormalities. Since the increase in clinical case reports of N2O abuse， it is of great significance to research the effects of N2O exposure on the nervous system. Therefore， after a systematic review of related literature and case reports， this paper summarizes the injury mechanism， clinical manifestations， exposure methods， diagnosis， treatment and prognosis of N2O exposure. We hope to strengthen the awareness of the disease， and to provide some ideas for diagnosis and treatment.

[Key words] Nitrous oxide; Vitamin B12; Subacute combined degeneration; Peripheral neuropathy

一氧化二氮（N2O）俗稱笑氣，是一種無色、味甜、無刺激的氣體氧化劑，由于誘導期短，撤藥后蘇醒時間短，往往應用于麻醉誘導或輔助全身麻醉藥，迄今已有170多年的歷史[1-2]。近年來，由于N2O吸入后可以產(chǎn)生短暫的愉悅體驗，購買渠道多且監(jiān)管較少，在娛樂場所濫用的情況越來越普遍。據(jù)報道[3-4]，N2O在美國青少年中是第四大流行的吸入劑，在英國是僅次于大麻的第二大流行的娛樂藥物。N2O濫用可能會導致使用者逐漸出現(xiàn)一系列并發(fā)癥如脊髓亞急性聯(lián)合變性、周圍神經(jīng)病等，此類患者就醫(yī)時往往選擇隱瞞N2O的使用史，如果臨床醫(yī)師對該病認識不夠，往往會造成誤診。

1 N2O暴露致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷機制

N2O暴露引起的中毒分為急性與慢性。N2O在血液中的溶解度極低，在被代謝到最低濃度后，往往迅速通過肺部排出體外。因此，現(xiàn)有文獻報道的N2O急性中毒多與心血管變異和密閉式面罩吸入或密閉環(huán)境有關。當N2O暴露濃度過高時，N2O從血液擴散到肺泡，造成低氧血癥、昏迷和死亡[5-6]。Potocka-Banas等[6]通過尸檢發(fā)現(xiàn)致死原因為腦水腫、肺水腫和急性缺氧導致的心肌病變。

N2O的慢性毒副作用機制是N2O能不可逆地滅活甲鈷胺（Vit B12），導致功能性Vit B12缺乏癥[4]。一價鈷胺由Vit B12轉(zhuǎn)化而來，是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝中的主要輔酶，使5-甲基-甲基四氫葉酸（5-甲基-THF）轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸（tetrahydro folic acid，THF），再將Hcy轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔鸬街匾霓D(zhuǎn)甲基化作用，生成甲基化產(chǎn)物如膽堿、核糖核酸、髓鞘堿性磷酸酶、神經(jīng)生長因子和表皮生長因子，與神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能相關。一方面，N2O氧化一價鈷胺，使一碳代謝受阻，抑制Hcy轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸，導致鞘磷脂合成障礙，影響神經(jīng)髓鞘合成;另一方面，5-甲基-THF轉(zhuǎn)化為THF能力受損，DNA的合成受損，導致巨幼細胞性貧血[7]。另外，Hathout等[7]認為甲基化障礙不能完全解釋N2O暴露導致的神經(jīng)病理學改變，認為發(fā)病機制可能與輔酶的作用無關，而與Vit B12功能障礙或缺乏導致的細胞因子與生長因子失衡有關。

除此之外，血清葉酸水平降低和高Hcy血癥引起的代謝紊亂可導致認知功能的障礙[8]，另外高Hcy血癥也是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，可能增加心腦血管疾病的風險;N2O作為N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體非競爭性拮抗劑也可誘發(fā)精神癥狀[9];N2O長期暴露可能存在慢性缺氧致皮質(zhì)萎縮，錐體外系和小腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，也可能導致精神癥狀[10]。另外，氧化應激也可能在N2O暴露后髓鞘的損傷、神經(jīng)元丟失中起作用[11]。

2 N2O暴露的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)

短期大量高濃度的吸入可能導致患者缺氧窒息，進而發(fā)生暈厥、心律失常，發(fā)生率極低[2，12]。短期低濃度的吸入N2O造成短暫的認知功能下降較為多見。van Amsterdam等[4]報道吸入低濃度N2O（20%～30%）可能出現(xiàn)短暫性記憶受損、學習困難和心理活動減少等表現(xiàn)。

N2O慢性中毒導致的神經(jīng)系統(tǒng)損害主要包括：脊髓病變、周圍神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、精神癥狀改變，也可能出現(xiàn)大腦皮質(zhì)病變和腦實質(zhì)局灶性壞死[13-14]。脊髓病變類似于亞急性脊髓聯(lián)合變性（subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD），以頸胸段后索病變?yōu)橹?，多為長節(jié)段脊髓病變（矢狀位脊髓病變≥3個節(jié)段）[15]。周圍神經(jīng)損害可同時累及運動纖維和感覺纖維，下肢損害較上肢更為嚴重[16]，運動軸索較感覺軸索更易受損[17]。

總結(jié)各病例報告[18-20]，患者一般亞急性起病，癥狀呈進行性加重，臨床主要表現(xiàn)為四肢感覺異常和共濟失調(diào)，通常為脊髓后索起病，可出現(xiàn)側(cè)索損傷、周圍神經(jīng)損害癥狀，表現(xiàn)為以下肢為主的四肢麻木無力，深感覺異常，行走不穩(wěn)，腳趾感覺異常、麻木和針刺感，通常雙側(cè)對稱，部分患者還會出現(xiàn)手套-襪套樣感覺減退[17]。共濟失調(diào)最嚴重的表現(xiàn)為跌倒和無法行走，失去協(xié)調(diào)能力和Romberg征陽性也很常見[21]。Cheng等[22]報道N2O中毒導致的SCD患者出現(xiàn)跨閾步態(tài)，其病情的嚴重程度與使用量相關?；颊呖沙霈F(xiàn)認知功能障礙和精神異常，表現(xiàn)為抑郁、焦慮、注意力難以集中[9]，還可出現(xiàn)肌張力異常、手足徐動的錐體外系癥狀[23]。部分患者有二便困難、Lhermitte征、縱膈氣腫和凍傷[24]，以及皮膚色素沉著[25]等癥狀。

Lan等[3]總結(jié)了不同年齡患者N2O暴露后出現(xiàn)的臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)與上述成年人最常見的臨床表現(xiàn)不同，青少年最常見的癥狀包括麻木、肌無力、共濟失調(diào)，而非自主運動、排尿困難、便秘和認知障礙等癥狀很少發(fā)生;兒童最典型表現(xiàn)為后索深感覺缺失，繼而以下肢為主的肌力下降、腱反射減弱。

3 N2O的暴露方式

N2O的暴露方式主要包括：娛樂性吸食、職業(yè)暴露及醫(yī)療暴露，其中多數(shù)病例報道都有娛樂性吸食史。

3.1 娛樂性吸食

吸入N2O可以刺激內(nèi)啡肽的釋放，產(chǎn)生短暫的愉悅體驗，使人發(fā)笑，又因N2O的用途廣泛，獲取渠道多樣且合法，導致一些青年吸食N2O以尋求刺激[17]。國外各娛樂場所聚會中均存在N2O濫用情況，近年來國內(nèi)濫用N2O者也在逐年增多[13，17]。

3.2 醫(yī)療暴露

因N2O能夠作用于NMDA受體和阿片受體，同時間接抑制T型鈣離子通道，產(chǎn)生麻醉和鎮(zhèn)痛的作用[23]，鎮(zhèn)痛效果強而麻醉效果較弱，且其毒性較小，廣泛應用于臨床，尤其用于口腔領域的鎮(zhèn)痛麻醉，也可用于分娩第一產(chǎn)程鎮(zhèn)痛。

Pugliese等[5]通過對N2O麻醉后出現(xiàn)的SCD病例進行系統(tǒng)的分析，提出術前存在Vit B12缺乏或亞臨床Vit B12缺乏的患者，以及亞甲基四氫葉酸還原酶（methy-lenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）突變的患者在經(jīng)過N2O麻醉術后可能會出現(xiàn)SCD，并認為即使相對短暫的N2O暴露也可能導致患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)癥狀。另外，也存在一些特殊患者將N2O作為止痛藥物使用的案例，Sleeman等[26]報道了1例營養(yǎng)不良、亞臨床Vit B12缺乏的年輕女性長期使用N2O代替阿片類藥物治療慢性疼痛，最終發(fā)展為SCD的病例。

3.3 職業(yè)暴露

20世紀70年代，衛(wèi)生保健專業(yè)人員中出現(xiàn)了第1例N2O神經(jīng)病[27]。隨著N2O在日常工作和臨床應用越來越廣泛，N2O所致的職業(yè)暴露逐年增加。

4 N2O暴露的診斷

4.1 實驗室檢查

病例回顧性研究顯示，N2O暴露患者大部分血液檢查結(jié)果Vit B12缺乏或正常低限，高Hcy血癥[18]，所以可檢查血清中二者的含量，以及甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）含量作為輔助檢查。然而由于N2O干擾的主要是細胞內(nèi)的Vit B12代謝，在疾病的早期、進食正常或自行補充Vit B12的患者體內(nèi)，Vit B12的血清水平可能正常。此外，Vit B12水平正常的原因有：①血清中的Vit B12水平不能完全反映全身Vit B12水平;②N2O主要影響功能性Vit B12的活性而非Vit B12濃度，并導致組織對Vit B12利用度下降[13]。多項研究顯示，Hcy和MMA比Vit B12缺乏出現(xiàn)的更早、更敏感[8，17]，因為Vit B12是二者的輔助因子，Vit B12功能上的不足可能導致Hcy和MMA的血清水平升高[28]。部分患者還會出現(xiàn)血紅蛋白降低的貧血征象[18]。

4.2 MRI

MRI的典型表現(xiàn)為T2WI髓內(nèi)高信號，包括軸位的脊髓“倒V征”，以及矢狀位脊髓長條狀異常信號[15，29]。病變主要累及頸髓和胸髓，病變部位多位于后索或側(cè)索，也可累及前索[13]。頸髓更易受損[15]，這可能與頸髓中有髓神經(jīng)纖維密度高有關。有學者認為由于后索傳導深感覺的神經(jīng)纖維屬于有髓纖維，而側(cè)索傳導淺感覺的則屬于薄髓或無髓纖維，因此后索更易受損[14]。另外，有部分病例表現(xiàn)出相應臨床癥狀，而MRI檢查未見異常信號，有學者[30-31]認為可能是因為慢性期脊髓膠質(zhì)增生，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不呈現(xiàn)異常信號，導致病程大于6個月的病例中病灶出現(xiàn)僅為8.3%。

4.3 肌電圖

肌電圖表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，神經(jīng)傳導速度下降以及體感誘發(fā)電位異常。一項研究[32]回顧性分析了10年內(nèi)33例N2O中毒導致周圍神經(jīng)損害患者的肌電圖資料，與健康對照組比較，軸突和脫髓鞘病變的混合型神經(jīng)病變最為常見，以下肢運動和感覺振幅明顯降低最具特征性，傳導速度減慢，潛伏期延長。

5 治療及預后

至今對于N2O濫用所導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病尚無明確的治療指南及推薦[1]。目前普遍認為治療的首要步驟是停止接觸N2O，并采用Vit B12替代療法。需要注意的是，即使Vit B12水平正常，也應采取Vit B12補充治療，因為體內(nèi)的Vit B12是被氧化失活的[4]。有關Vit B12的治療方案各異[26]，在多數(shù)情況下，持續(xù)5 d以1000 μg/d的劑量補充Vit B12，再以每周1000 μg的劑量維持治療2個月，可以取得較好的效果。補充方式應先注射后口服，對于有接受胃切除術的患者，肌注補充更合適。在補充Vit B12后，患者神經(jīng)癥狀持續(xù)存在時，若復查MMA、Hcy血清水平正常，可嘗試甲硫氨酸治療[33]。

大多數(shù)患者在接受Vit B12治療后情況好轉(zhuǎn)或不再惡化[24]。因患者病情各異，往往需要經(jīng)歷1個月到1年的恢復期，通常上肢恢復要早于下肢，運動障礙恢復要早于感覺障礙，而足部的感覺則最后恢復[13]。目前尚無指導預后的證據(jù)，但有資料顯示[12]，患者的預后與受累的范圍、患者年齡及治療開始的時間相關。Romberg征和巴氏征陰性是預后良好的指征[13]。

另外，理療也被報道用于幫助患者重獲活動能力和降低患者跌倒風險[26]，高壓氧和康復訓練對于神經(jīng)系統(tǒng)的功能恢復具有重要輔助作用[13]，中醫(yī)針灸治療也可能有效[34]。

6 小結(jié)

笑氣暴露致神經(jīng)系統(tǒng)疾病因其臨床表現(xiàn)和實驗室檢查與SCD等其他神經(jīng)疾病的相似性，以及其少見性，容易導致誤診。而由于其損傷的可逆性，早診斷早治療十分重要。若患者能提供N2O暴露史，再結(jié)合其臨床癥狀、實驗室及影像學輔助檢查，一般不難做出診斷。然而在臨床接診過程中，患者往往隱瞞N2O接觸史。所以當遇到類似臨床表現(xiàn)患者，伴明顯或不明顯Vit B12缺乏，Hcy、MMA升高，脊髓后索呈倒“V”形異常信號改變等，卻無Vit B12缺乏的常見病因時，應該反復追問有無N2O接觸史。

職業(yè)與醫(yī)療暴露致病提醒，在醫(yī)療使用N2O麻醉時，雖然常規(guī)劑量是安全有效的，但相應的監(jiān)護設備還是必要的。對職業(yè)暴露的人員應進行定期的體檢，必要時可服用Vit B12或甲硫氨酸保護神經(jīng)。外科手術前及特殊患者需要N2O進行鎮(zhèn)痛治療時應該評估患者的Vit B12水平，注意患者是否存在亞臨床Vit B12缺乏。

綜上所述，N2O濫用導致Vit B12的滅活，造成血清葉酸水平降低和高Hcy血癥，影響DNA和神經(jīng)髓鞘的合成，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導致脊髓病變、周圍神經(jīng)和錐體外系損害，出現(xiàn)以四肢感覺異常和共濟失調(diào)為主的臨床癥狀，還可能出現(xiàn)認知功能障礙和精神異常。由于N2O娛樂性濫用日益增加，當患者出現(xiàn)相關癥狀，并且檢查表明有上述血清學和影像學改變，在排除Vit B12缺乏的常見病因后，應考慮N2O中毒的可能。早期診斷并積極治療，要求患者停止接觸N2O并補充Vit B12以改善患者的臨床癥狀和體征，提高患者預后。

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（收稿日期：2020-04-28）