血清維生素B12水平與阿爾茨海默病相關(guān)性的Meta分析

謝志平+韓云峰+葛杰+祁艷波+楊悅+李雯婷

摘 要：目的 系統(tǒng)評價血清維生素B12含量與阿爾茨海默病相關(guān)性。方法 檢索PubMed、EMbase等英文數(shù)據(jù)庫和CBM、萬方中文數(shù)據(jù)庫、CNKI、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，1990年至今公開發(fā)表的血清維生素B12水平與阿爾茨海默病的相關(guān)病例對照研究文獻(xiàn)，采用RevMan5.2軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果 篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究14項，最終納入AD患者一共698例，對照組764例。分析發(fā)現(xiàn)，AD組血清維生素B12水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[Z=4.33（P<0.0001），SMD=-0.64，95%CI（-0.93，-0.35）]。結(jié)論 人體血清維生素B12含量低與阿爾茨海默病發(fā)病有關(guān)，但是否為病因，還需進(jìn)一步的研究證實。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病 維生素B12 Meta分析

中圖分類號：R74 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）03（c）-0242-03

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種進(jìn)行性、不能逆轉(zhuǎn)的以癡呆為主的大腦變性疾病[1]。隨著全球人口老齡化，其發(fā)病率呈逐年顯著上升的趨勢，給家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，引起各國政府和醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注[2]。國內(nèi)外大量文獻(xiàn)研究體內(nèi)維生素B12的濃度水平與AD患病的關(guān)系，該研究采用Meta分析的方法，旨在闡明血清維生素B12水平與AD的相關(guān)性，為臨床防治AD提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMbase等英文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）、萬方中文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等。檢索關(guān)鍵詞：英文為Alzheimer and [humans or patients or inpatients or outpatients or persons or volunteers or participants or subjects] and [nutrition or nutritional or nutrient or nutrients or micronutrient or micronutrients or diet or diets or dietary or vitamin or vitamins or mineral or minerals or trace-element or trace-elements]；中文為阿爾茨海默病患者或老年癡呆與微量營養(yǎng)素或維生素B12。系統(tǒng)檢索公開發(fā)表的血清維生素B12水平與阿爾茨海默病的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)須為研究阿爾茨海默病患者血清維生素B12水平的病例對照研究；（2）病例組診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下標(biāo)準(zhǔn)之一：美國精神病學(xué)會制定的《診斷與統(tǒng)計手冊：精神障礙》第4 次修訂版，或世界衛(wèi)生組織的國際疾病分類第十版標(biāo)準(zhǔn)；（3）文獻(xiàn)中具有規(guī)范的統(tǒng)計指標(biāo)，能夠直接提取或計算病例組和對照組血清維生素B12含量的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非病例對照研究；（2）數(shù)據(jù)不全或無法利用文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名研究者根據(jù)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉核對。應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行論文數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括：題目、發(fā)表時間、第一作者、研究地區(qū)、AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例組和對照組的樣本含量，血清維生素B12的測量方法以及測量結(jié)果的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4 統(tǒng)計分析

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，采用RevMan5.2軟件，因原始研究采用不同的測量方法、不同單位測量維生素B12濃度，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2檢驗分析各個研究間是否具有同質(zhì)性，當(dāng)P>0.1，I2<50%時說明不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。用“漏斗圖”對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

該次共檢索到文獻(xiàn)965篇，通過閱讀標(biāo)題與摘要排除932篇，閱讀全文后，排除非病例對照研究，資料不完整及重復(fù)報告文獻(xiàn)19篇，共有14篇[3-16]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中英文文獻(xiàn)2篇，中文文獻(xiàn)12篇。

2.2 納入研究的基本特征

采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表評價篩選到的文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評分在6～8分之間。最終納入文獻(xiàn)AD患者一共698例，對照組764例，各組間無統(tǒng)計學(xué)差異，均具有可比性。

2.3 Meta分析結(jié)果

經(jīng)異質(zhì)性檢驗顯示，研究具有異質(zhì)性（χ2=88.78，P <0.000 01，I2=85%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，AD組血清維生素B12水平低于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[Z=4.33（P <0.000 1），SMD=-0.64，95%CI（-0.93，-0.35）]，結(jié)果見圖1。

2.4 發(fā)表偏倚估計

對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚估計，漏斗圖大致呈對稱分布，提示該研究結(jié)論的可靠性良好，發(fā)表偏倚基本得到了有效控制。

2.5 敏感性分析

采用不同效應(yīng)模型計算并比較結(jié)果，可在一定程度上反映合并結(jié)果的可靠性。該研究采用固定效應(yīng)模型得出合并效應(yīng)量SMD=-0.64，95%CI（-0.75， -0.53）[Z=11.58（P<0.00001）]。結(jié)果趨向一致，提示合并結(jié)果可靠。

3 討論

該次Meta分析共納入15篇文獻(xiàn)，總研究對象病例組698例，對照組764例，通過比較AD組與正常對照組之間血清維生素B12水平之間的差異，探討維生素B12對阿爾茨海默病發(fā)病的影響。結(jié)果顯示，AD組血清維生素B12水平顯著低于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，[Z=4.33（P<0.000 1），SMD=-0.64 ，95%CI（-0.93，-0.35）]。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種慢性大腦退行性變性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶減退、人格改變?yōu)榕R床特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[17]。已有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸（Hcy）水平升高與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，并已證明高Hcy血癥是AD一個重要的、獨立的危險因素[18]。Hcy是一種含硫氨基酸，人體不能合成，只能從食物中的甲硫氨酸轉(zhuǎn)變而來，甲硫氨酸脫甲基后生成Hcy，維生素B12參與Hcy甲基化代謝過程，維生素B12缺乏導(dǎo)致Hcy代謝通路受阻，血中Hcy累積，形成高Hcy 血癥。Gislason等[19]報道高水平的Hcy可通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體而具有神經(jīng)細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，造成患者智力、記憶等功能損害，進(jìn)而導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。人體血清維生素B12含量低與阿爾茨海默病相關(guān)，但是否為病因，還需進(jìn)一步的研究證實。

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