葉酸、維生素B12聯(lián)合降壓藥治療高同型半胱氨酸血癥高血壓的療效隨機(jī)對(duì)照研究

滕艷春

【摘要】 目的：探究葉酸、Vitamin B12聯(lián)合馬來(lái)酸依那普利片對(duì)高同型半胱氨酸（Hcy）血癥高血壓的治療作用。方法：98例高Hcy血癥高血壓患者被納入本次研究，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各49例，對(duì)照組給予馬來(lái)酸依那普利片治療，觀察組給予馬來(lái)酸依那普利片+葉酸+維生素B12治療，比較兩組的療效及安全性。結(jié)果：治療3個(gè)月后，兩組的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血清Hcy、hs-CRP水平及頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分均顯著低于治療前，且觀察組均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：馬來(lái)酸依那普利片聯(lián)合葉酸和維生素B12治療可有效降低高Hcy血癥高血壓患者血壓水平，并改善血管內(nèi)皮功能，預(yù)防頸動(dòng)脈硬化。

【關(guān)鍵詞】 高同型半胱氨酸血癥； 高血壓； 葉酸； 馬來(lái)酸依那普利片； 維生素B12； 作用研究

Randomized Controlled Study on Efficacy of Folic Acid， Vitamin B12 and Antihypertensive Drugs for the Treatment of Hyperhomocysteinemia Hypertension/TENG Yan-chun.//Medical Innovation of China，2017，14（09）：059-062

【Abstract】 Objective：To explore the therapeutic effect of Folic Acid，Vitamin B12 and Enalapril Maleate Tablets in treatment of hyperhomocysteinemia with hypertension.Method：A total of 98 cases of hyperhomocysteinemia with hypertension were enrolled in this study，they were divided into the control group and the observation group according to random number table method，49 cases in each group.The control group was treated with Enalapril Maleate Tablets，the observation group was treated with Enalapril Maleate Tablets joint Folic Acid and Vitamin B12.The curative effect and safety of the two groups were statisticed and compared.Result：After 3 months of treatment，systolic blood pressure（SBP），diastolic blood pressure（DBP），Hcy and hs-CRP level and carotid plaque scores of the two groups were significantly lower than before treatment，and the observation group were significantly lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The adverse reaction of the two groups were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Enalapril Maleate Tablets combined with Folic Aacid and Vitamin B12 therapy can effectively reduce the level of blood pressure in patients of hyperhomocysteinemia with hypertension，can improve endothelial function and can prevent carotid atherosclerosis.

【Key words】 Hyperhomocysteinemia； Hypertension； Folic Acid； Enalapril Maleate Tablets； Vitamin B12； Study the effect

First-authors address：Fuyong Peoples Hospital in Baoan District of Shenzhen，Shenzhen 518000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.09.017

據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)的高血壓患者已達(dá)到2億，高血壓已成為危害人類健康的最常見(jiàn)疾病之一。高血壓為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患者的血壓越高，心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大[1]。大量臨床研究證實(shí)，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥與高血壓的發(fā)病存在密切關(guān)系，文獻(xiàn)報(bào)道，75%以上的原發(fā)性高血壓患者伴有高Hcy血癥，且伴有高Hcy血癥的高血壓患者其心腦血管事件發(fā)生率增加超過(guò)10倍[2-3]。高血壓與高Hcy血癥具有協(xié)同作用，可顯著增加腦卒中等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并造成靶器官嚴(yán)重?fù)p害，因此早期干預(yù)高Hcy血癥高血壓具有十分重要的意義，當(dāng)前已成為心血管病防治研究的又一熱點(diǎn)[4]。一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，葉酸與ACEI類藥物合用可起到協(xié)同作用，有效降低患者的心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究將葉酸、維生素B12與馬來(lái)酸依那普利片聯(lián)合用于高Hcy血癥高血壓的臨床治療中，并重點(diǎn)分析了該類患者治療后血壓、Hcy水平、炎性因子及頸動(dòng)脈斑塊的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月-2016年6月本院收治的98例高Hcy血癥高血壓患者，所有患者高血壓分級(jí)均在1～3級(jí)，血清Hcy水平>15 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）合并生命器官嚴(yán)重疾病；（3）治療期間服用影響血壓藥物及葉酸；（4）有ACEI禁忌證；（5）妊娠期和哺乳期女性。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各49例，其中對(duì)照組男28例，女21例，年齡42～75歲，平均（58.69±6.23）歲，高血壓病程3～14年，平均（7.05±1.86）年；觀察組男26例，女23例，年齡45～78歲，平均（58.75±6.14）歲，高血壓病程3～16年，平均（7.12±1.76）年。兩組患者的年齡、性別和病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。患者均知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予馬來(lái)酸依那普利片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567）治療，口服5～20 mg/（次·d），并根據(jù)患者血壓情況調(diào)整，必要時(shí)可增加鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿利，以更好控制血壓，治療時(shí)間為3個(gè)月。觀察組給予馬來(lái)酸依那普利片+葉酸+維生素B12聯(lián)合治療：馬來(lái)酸依那普利片治療方法及療程同對(duì)照組；葉酸（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020215）5 mg/（次·d）；維生素B12（山西云鵬制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023321）0.5 mg/次，3次/d，治療時(shí)間為3個(gè)月。用藥期間密切監(jiān)測(cè)兩組患者的血壓情況，叮囑患者若有不適應(yīng)及時(shí)就診，此期間患者需注意休息，禁止吸煙。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療3個(gè)月后分別觀察兩組患者以下指標(biāo)的差異：（1）收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）：上午8～10點(diǎn)，患者取坐位，于靜息狀態(tài)下測(cè)定血壓，取3次平均值；（2）血清Hcy及炎性因子：空腹采集靜脈血2 mL，離心處理分離血清并于-20 ℃下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Hcy、hs-CRP（超敏C反應(yīng)蛋白）水平；（3）頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分：超聲檢查頸動(dòng)脈斑塊，分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊，0分為頸動(dòng)脈正常，1分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜變厚，2分為頸動(dòng)脈有穩(wěn)定斑塊，3分為頸動(dòng)脈有不穩(wěn)定斑塊；（4）不良反應(yīng)：包括惡心、頭痛、面部潮紅、輕咳及肝腎功能不全等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血壓變化情況比較 治療前，兩組的SBP、DBP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3個(gè)月后，兩組的SBP、DBP均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清Hcy及hs-CRP水平比較 治療前，兩組的血清Hcy、hs-CRP水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3個(gè)月后，兩組的血清Hcy、hs-CRP水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分比較 治療前，兩組的頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3個(gè)月后，兩組的頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療期間，兩組均未見(jiàn)肝腎功能不全等嚴(yán)重現(xiàn)象。觀察組出現(xiàn)惡心1例，頭痛1例，面部潮紅1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.12%（3/49）；對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，輕咳1例，頭痛2例，面部潮紅1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.24%（6/49）；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=1.101，P=0.294）。

3 討論

高血壓為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，日益受到人們的關(guān)注。文獻(xiàn)[5]研究報(bào)道，高Hcy血癥與高血壓的發(fā)生關(guān)系密切，其可通過(guò)氧化應(yīng)激引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，降低血管的擴(kuò)張性，從而導(dǎo)致血壓升高。目前臨床上將血清Hcy水平≥10 μmol/L的原發(fā)性高血壓稱之為“高Hcy血癥高血壓”或“H型高血壓”[6-7]。高Hcy血癥與高血壓均為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者可協(xié)同增加心腦血管的損害，資料顯示，單純高Hcy血癥或高血壓的腦卒中發(fā)生率是正常人的3～4倍，而高Hcy血癥高血壓的腦卒中發(fā)生率可增加12倍[8]。因此，對(duì)于高Hcy血癥高血壓患者，在有效降壓的同時(shí)還需對(duì)高Hcy血癥進(jìn)行干預(yù)，以降低患者的心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

葉酸為迄今為止降低血清Hcy水平的最有效、安全藥物，其為體內(nèi)甲基間接供體，在機(jī)體缺乏葉酸時(shí)，可阻斷Hcy經(jīng)甲基化合成蛋氨酸，從而影響四氫葉酸合成，使血中Hcy水平呈大幅上升，故外源性補(bǔ)充葉酸能間接的降低Hcy與血壓水平[11-12]。其中臨床應(yīng)用葉酸治療時(shí)，一般以維生素B12輔助療效。葉酸、B12是Hcy代謝過(guò)程中的關(guān)鍵物質(zhì)，葉酸、維生素B12缺乏是中重度高Hcy的常見(jiàn)致病原因。因此，補(bǔ)充葉酸、維生素B12可使Hcy通過(guò)更多途徑進(jìn)行代謝，有效降低血漿Hcy水平，預(yù)防心腦血管不良事件的發(fā)生，延緩心力衰竭的進(jìn)展。馬來(lái)酸依那普利為常用降壓藥物，屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，服用后水解為依那普利，而依那普利可對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶強(qiáng)烈抑制，使血管緊張素Ⅱ含量降低，從而舒張全身血管，發(fā)揮降壓作用[13]。葉酸與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑馬來(lái)酸依那普利合用可表現(xiàn)出協(xié)同減少心血管事件發(fā)生的作用，葉酸可通過(guò)降低Hcy水平對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞予以保護(hù)，使馬來(lái)酸依那普利更好降壓，且能減少腎小球的損傷；而馬來(lái)酸依那普利可通過(guò)修復(fù)腎小球基底部減輕腎臟損害，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，并降低局部pH值，有助于葉酸充分、穩(wěn)定的吸收，兩者相互促進(jìn)，相互協(xié)同，更好發(fā)揮降血壓、降Hcy，改善患者預(yù)后的作用[5，14-15]。本文中聯(lián)合用藥患者其血壓、血清Hcy水平顯著低于單獨(dú)用藥患者，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞為血管內(nèi)壁的重要屏障，可經(jīng)過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或自身內(nèi)分泌特性，參與到機(jī)體的凝血、血栓及炎癥等過(guò)程中，當(dāng)其損傷時(shí)可極大的增加高血壓及高Hcy血癥所致的心腦血管疾病發(fā)生率[16]。高血壓所呈現(xiàn)的血壓過(guò)高狀態(tài)使血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，而高Hcy血癥通過(guò)氧化應(yīng)激，加快NO、ET的合成與釋放以及參與炎癥反應(yīng)釋放炎性因子等造成血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，會(huì)加速粥樣斑塊的沉積，使血管彈性降低，故積極改善血管內(nèi)皮功能、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化在高Hcy血癥高血壓治療中具有積極的意義[17-19]。本文中采用聯(lián)合用藥治療的患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著降低，頸動(dòng)脈斑塊評(píng)分顯著改善，提示葉酸聯(lián)合馬來(lái)酸依那普利片可通過(guò)減輕炎性反應(yīng)改善血管內(nèi)皮功能，并降低頸動(dòng)脈斑塊的形成。

綜上所述，對(duì)于高Hcy血癥高血壓患者，采用葉酸聯(lián)合馬來(lái)酸依那普利片治療不僅能有效降低血壓水平，同時(shí)也能顯著改善血管內(nèi)皮功能，預(yù)防頸動(dòng)脈硬化，為治療本病的較理想、安全方法，值得臨床推廣與使用。

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