月經(jīng)對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的影響

王靜 張璘潔 李立敏 齊媛 劉小姣 楊麗

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性脫髓鞘疾病，以嚴重的視神經(jīng)炎和長節(jié)段橫貫性脊髓炎為主要臨床特征，復(fù)發(fā)率及致殘率較高。血清水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)的自身抗體(AQP4-IgG)是NMOSD重要的生物標(biāo)記物。在NMOSD患者中，女性患病率為男性的3～9倍[1]，且女性疾病復(fù)發(fā)率和AQP4抗體陽性率均高于男性[2]，提示性別等生殖相關(guān)因素在NMOSD發(fā)病中起重要作用。目前較多研究關(guān)注妊娠與NMOSD的相互影響，較少關(guān)注月經(jīng)狀態(tài)對NMOSD疾病狀態(tài)影響。月經(jīng)是女性最重要的生理特征，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病受到月經(jīng)周期特定階段性激素波動的影響，如偏頭痛、月經(jīng)性癲癇、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)等。MS與NMOSD均多見于青壯年女性，均為高復(fù)發(fā)、高致殘的CNS自身免疫性疾病。目前關(guān)于MS與月經(jīng)的研究發(fā)現(xiàn)，MS女性患者在體內(nèi)雌激素水平下降時病情加重，在雌激素水平增高時病情好轉(zhuǎn)[3]，認為雌激素對MS可能具有免疫抑制作用[4]，而雌激素對NMOSD的影響有待進一步研究。本研究回顧性分析作者醫(yī)院收治的育齡期NMOSD患者的臨床資料及月經(jīng)情況相關(guān)資料，旨在初步探討月經(jīng)及性激素對NMOSD疾病狀態(tài)的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2019年5月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院的急性期NMOSD患者41例，納入標(biāo)準：(1)符合2015年Wingerchuk等的NMOSD診斷標(biāo)準[5]；(2)月經(jīng)規(guī)律的育齡期女性；(3)無口服性激素類藥物史或其他影響內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物；(4)近半年內(nèi)無哺乳分娩史。排除標(biāo)準：(1)患有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如臨床孤立綜合征、急性播散性腦脊髓炎等；(2)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腫瘤、腦血管病、中毒等；(3)有CNS外傷或手術(shù)史者；(4)合并心、肝、腎等重要臟器疾??；(5)酒精及精神性藥物依賴史；(6)有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或婦科疾病史。本研究所有研究對象均簽訂知情同意書，并獲得天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 方法收集41例患者的臨床、影像學(xué)、實驗室檢查資料，包括年齡、起病年齡、急性發(fā)作核心臨床癥狀、擴展的殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評分、頭MRI、脊髓MRI、AQP4抗體；收集其月經(jīng)情況相關(guān)資料，包括初潮年齡、月經(jīng)周期、經(jīng)期持續(xù)時間。(1)分析NMOSD起病年齡與月經(jīng)初潮年齡的相關(guān)性。(2)依據(jù)月經(jīng)周期分為三個階段，分別為月經(jīng)期、增殖期(經(jīng)期結(jié)束至下次月經(jīng)來潮前14 d)和分泌期(下次月經(jīng)來潮前14 d至下次月經(jīng)來潮)。根據(jù)患者不同月經(jīng)周期階段起病情況進行分組，分別為月經(jīng)期組、增殖期組、分泌期組，比較各組臨床特征的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，方差分析有統(tǒng)計學(xué)意義者采用LSD-t檢驗進行組間兩兩比較；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示，多組間比較采用非參數(shù)多樣本秩和檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和/或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。起病年齡與月經(jīng)初潮年齡的相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料41例患者年齡17～47歲，平均(32.93±9.06)歲，發(fā)病年齡14～47歲，平均(30.27±9.37)歲。初潮年齡11～16歲，中位數(shù)(上、下四分位數(shù))13(12，15)歲，既往月經(jīng)周期25～32 d，經(jīng)期3～7 d。以視神經(jīng)炎發(fā)病11例(26.83%)，以脊髓炎發(fā)病24例(58.54%)，視神經(jīng)和脊髓同時受累2例(4.78%)，以其他形式(以顱內(nèi)病變起病者2例，以顱內(nèi)和脊髓同時受累起病者2例)起病者4例(9.76%)。EDSS評分1～8.5分，中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為4.0(2.5，6.5)分。其中單純頸髓受累8例(19.51%)，胸髓受累4例(9.76%)，頸胸髓同時受累16例(39.02%)，4例出現(xiàn)顱內(nèi)病灶，包括延髓、腦橋等部位受累，也可見大腦半球(多在白質(zhì))等部位病灶。脊髓受累節(jié)段數(shù)1～17，平均(6.71±4.28)節(jié)段。41例患者中39例進行AQP4抗體檢測，其中24例(61.54%)陽性，15例(38.46%)為陰性。

2.2 NMOSD起病年齡與月經(jīng)初潮年齡的相關(guān)性分析起病年齡與月經(jīng)初潮年齡間呈正相關(guān)(r=0.519，P<0.05)。

2.3 不同月經(jīng)周期階段起病NMOSD患者臨床特征比較41例患者中，月經(jīng)期組13例(31.71%)，增殖期組9例(21.95%)，分泌期組19例(46.34%)。急性發(fā)作核心臨床癥狀比例、EDSS評分、脊髓受累部位比例、AQP4抗體陽性率在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。脊髓受累節(jié)段數(shù)在三組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中月經(jīng)期組少于增殖期組及分泌期組(P<0.05)，但增殖期組與分泌期組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

3 討論

性激素差異及變化對CNS自身免疫性疾病的易感性、起病年齡、病程、嚴重程度、疾病活動性和進展性等均可能產(chǎn)生影響[6]。育齡期女性是NMOSD的高發(fā)人群，一般考慮性激素的水平及波動可能在NMOSD的發(fā)病中具有一定意義[7]。目前關(guān)于NMOSD與妊娠相關(guān)性的研究認為，女性妊娠不僅會增加NMOSD的復(fù)發(fā)風(fēng)險，也會導(dǎo)致其殘障程度增加[8]。作者團隊的一項前期研究報道了1例口服孕激素導(dǎo)致NMOSD復(fù)發(fā)的病例[8]。育齡期女性月經(jīng)周期內(nèi)性激素水平波動，其對NMOSD疾病狀態(tài)的影響尚不明確。本研究以育齡期NMOSD患者為研究對象，旨在探討月經(jīng)狀況對NMOSD疾病易感性和嚴重性的影響。本研究納入月經(jīng)規(guī)律的NMOSD患者，以月經(jīng)周期的不同階段(月經(jīng)期、增殖期、分泌期)模擬雌、孕激素的動態(tài)變化，以初步探討女性性激素變化與NMOSD的關(guān)系。

表1 三組NMOSD患者臨床特征比較

既往對217名NMOSD患者進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，平均月經(jīng)初潮年齡(12.8±1.7)歲，與疾病發(fā)作無關(guān)[10]。關(guān)于NMOSD對月經(jīng)影響的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD組與健康對照組初潮年齡差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[11]。本研究通過等級相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)NMOSD患者發(fā)病年齡與月經(jīng)初潮年齡存在正相關(guān)。這與MS關(guān)于女性性激素的相關(guān)研究結(jié)果相似[10]。推測月經(jīng)初潮可能在NMOSD的發(fā)病機制中起作用。當(dāng)卵巢產(chǎn)生的雌激素足以使子宮內(nèi)膜增殖，在雌激素達到一定水平且有明顯波動時，引起子宮內(nèi)膜脫落出現(xiàn)月經(jīng)。而雌激素的差異及變化會影響對外源和自身抗原的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致女性體內(nèi)更強的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，影響T細胞活性及抗體產(chǎn)生等[12-13]，進而影響CNS疾病的生理病理過程。故NMOSD患者青春期雌激素的內(nèi)源性暴露可能增加了本病的易感性。

本研究發(fā)現(xiàn)于月經(jīng)期起病的NMOSD患者脊髓受累節(jié)段數(shù)較增殖期及分泌期少。月經(jīng)期為雌激素和孕激素撤退的最后結(jié)果，雌激素和孕激素水平在月經(jīng)期達到最低，提示較低的雌激素和孕激素水平可能具有減少NMOSD發(fā)病的作用。在NMOSD中，較低的雌激素水平可能抑制疾病的嚴重程度。而NMOSD是由AQP4抗體介導(dǎo)的體液免疫異常為主的CNS自身免疫性疾病，自身抗體的產(chǎn)生依賴于輔助T細胞(Th)[14]。在NMOSD中，內(nèi)源性孕激素和雌激素水平的降低可抑制IL-6和B細胞活化因子的產(chǎn)生，這可能不利于外周血B細胞的存活和活性保持，以及AQP4抗體的產(chǎn)生；低水平性激素可能會抑制AQP4抗體的糖基化和胞苷脫氨酶的表達，不利于免疫球蛋白突變和類別轉(zhuǎn)換；低孕酮和雌激素的水平可能會促進γ-干擾素的產(chǎn)生，這可能會抑制Th2細胞介導(dǎo)的免疫[15]。

本研究存在以下不足：第一，本研究樣本量較小，結(jié)果存在局限性；第二，患者對月經(jīng)周期的描述可能存在一定的回憶偏倚，而且缺乏性激素測定和分析等客觀手段，因此患者分組受一定主觀影響；第三，未對不同病程、AQP4抗體水平、治療藥物的患者進行分組，未能觀察上述分組間疾病狀態(tài)差異。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)性激素的內(nèi)源性暴露可能增加NMOSD的易感性，推測較低的雌激素水平可能抑制疾病的嚴重程度，雌激素對NMOSD患者可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，未來雌激素相關(guān)的藥物干預(yù)有望成為新的治療策略。后續(xù)研究有待于擴大樣本量，聯(lián)合雌激素的動態(tài)測定等客觀手段前瞻性觀察NMOSD患者的疾病狀態(tài)與生理性激素波動的關(guān)系；聯(lián)合流式細胞術(shù)及動物實驗等從細胞和動物水平的進一步研究中明確性激素在疾病中的作用。