EGFR及其信號(hào)通路在神經(jīng)病理性疼痛中的作用

李闊韜 李順堂 藍(lán)玲 唐梅 龔健古 譚國(guó)鶴

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)是臨床上較為常見(jiàn)的慢性疾病，常由中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)械性損傷、病毒感染、腫瘤壓迫或浸潤(rùn)及遺傳疾病等原因引起，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高與功能紊亂[1]。臨床上具有痛覺(jué)過(guò)敏與異常性疼痛、病程較長(zhǎng)等特征，嚴(yán)重影響患者的身心健康。NPP的發(fā)生機(jī)制通常包括中樞與外周敏化、炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子釋放紊亂、下行抑制系統(tǒng)失能和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞活化等[2]。當(dāng)神經(jīng)損傷或周圍炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)、脊髓和大腦相關(guān)疼痛感受區(qū)的感覺(jué)神經(jīng)元中的多種受體、神經(jīng)遞質(zhì)及結(jié)構(gòu)蛋白均可在轉(zhuǎn)錄和翻譯時(shí)發(fā)生改變，從而誘發(fā)并維持NPP[3]。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種單鏈跨膜糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，在其配體表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)的激活后可發(fā)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活、炎性介質(zhì)釋放和中樞敏化等過(guò)程，從而參與調(diào)控組織損傷后的痛覺(jué)易化，大量研究表明EGFR參與了NPP發(fā)生發(fā)展的調(diào)控過(guò)程[4-5]。本文概述了近年來(lái)對(duì)EGFR及其信號(hào)通路在疼痛中的相關(guān)研究，以期為進(jìn)一步研究NPP防治提供新思路。

1 EGFR信號(hào)通路

EGFR是一條單鏈跨膜糖蛋白，由胞外結(jié)合功能域、跨膜功能域及胞內(nèi)功能域三部分組成，屬于酪氨酸激酶型受體。EGFR在生物體內(nèi)分布廣泛，在EGF及其他相應(yīng)配體的作用下可以促使細(xì)胞DNA合成與有絲分裂[6]。經(jīng)典的EGFR信號(hào)通路主要包括三條通路，分別為磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路、Ras蛋白/Raf蛋白激酶/甲乙酮(methyl ethyl ketone，MEK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)通路和JAK(just another kinase)激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT)通路[7]。在有關(guān)哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)的研究中發(fā)現(xiàn)，EGFR可通過(guò)上述三條信號(hào)通路分別參與調(diào)節(jié)突觸的形成與可塑性[4]。

其中，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路可以通過(guò)激活核糖體S6Ks激酶參與蛋白質(zhì)翻譯與編碼的起始過(guò)程，進(jìn)而可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化過(guò)程影響NPP的發(fā)生[8]；Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路則主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡，由于MEK/ERK復(fù)合體是環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)轉(zhuǎn)錄因子的高效激動(dòng)劑，且星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化過(guò)程在MEK/ERK途徑下顯著增強(qiáng)，因此它還參與神經(jīng)敏化等過(guò)程[9]；JAK/STAT信號(hào)通路不僅調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，還在炎性疼痛中發(fā)揮重要作用[5，10]。因此，EGFR信號(hào)通路不僅與細(xì)胞的增殖分化及調(diào)亡密切相關(guān)，也可誘導(dǎo)NPP的發(fā)生與發(fā)展。

2 EGFR信號(hào)通路在NPP中的作用

EGFR廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，與肺癌腦轉(zhuǎn)移、神經(jīng)纖維瘤病、腦缺血/再灌注損傷、阿爾茨海默病等疾病相關(guān)[11]。EGFR信號(hào)通路在臨床病例中被證實(shí)參與疼痛的發(fā)生，EGFR及其下游的相關(guān)通路可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和突觸重塑等方面增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而導(dǎo)致中樞敏化引起NPP[12-13]?，F(xiàn)已有大量研究表明EGFR通路在NPP中發(fā)揮重要的作用，但具體分子機(jī)制尚不清楚，且在臨床治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的副作用較大，故仍需進(jìn)一步探究。理想的動(dòng)物疼痛模型對(duì)還原NPP發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制至關(guān)重要，眾多學(xué)者通過(guò)構(gòu)建多種NPP動(dòng)物模型更進(jìn)一步地探尋到了疼痛治療的新靶點(diǎn)。

其中，坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷(chronic constriction injury，CCI)模型[4，9，14-15]、脊神經(jīng)結(jié)扎(spinal nerve ligation，SNL)模型[5，8，16-17]、脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)模型[8，18-20]、福爾馬林致痛模型[5，20-22]及癌性神經(jīng)病理性疼痛(malignant neuropathic pain，MNP)模型[5，11-12，23-24]在NPP的研究中應(yīng)用最為廣泛，以下將依次介紹EGFR信號(hào)通路在上述NPP相關(guān)動(dòng)物模型中的具體作用及機(jī)制(表1)。

表1 EGFR信號(hào)通路及其受體抑制劑在NPP相關(guān)動(dòng)物模型中的作用

2.1 EGFR信號(hào)通路在CCI模型中的作用CCI模型在NPP的研究中應(yīng)用最廣，通過(guò)結(jié)扎坐骨神經(jīng)總干可使有髓鞘神經(jīng)纖維選擇性損傷，但仍保留大量傳遞疼痛的C類纖維，使動(dòng)物在術(shù)后出現(xiàn)自發(fā)性疼痛與感覺(jué)異常等表現(xiàn)[15]。此外，CCI造模后的軸突損傷處會(huì)發(fā)生異位放電，且結(jié)扎線處出現(xiàn)炎性因子大量釋放，進(jìn)而提高異位敏感度。

神經(jīng)損傷誘發(fā)的DRG與脊髓內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞改變對(duì)NPP的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。結(jié)扎大鼠的坐骨神經(jīng)干后，其術(shù)側(cè)腰髓4-6節(jié)段(lumbar segments of spinal cord L4-6，L4-6)內(nèi)PI3K與AKT表達(dá)顯著增加，背角處Ⅱ?qū)由窠?jīng)元中的興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential，EPSP)增強(qiáng)，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(alphaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA)受體增加且其GluA1亞基與突觸蛋白發(fā)生磷酸化，通過(guò)中樞敏化誘發(fā)NPP[4]。使用渥曼青霉素(wortmannin)阻斷PI3K信號(hào)后，脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞明顯減少，且神經(jīng)元的PSP被抑制，可以緩解疼痛。在CCI大鼠模型的脊髓背角處，mTOR作為microRNA-101的下游靶點(diǎn)，在神經(jīng)損傷后表達(dá)上調(diào)；通過(guò)使用microRNA-101類似物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制mTOR發(fā)揮的作用，進(jìn)而降低白細(xì)胞介素-6(interleukin- 6，IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞炎性因子水平，降低機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)感受異常[14]。綜上可見(jiàn)，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在脊髓內(nèi)參與坐骨神經(jīng)損傷導(dǎo)致的NPP的發(fā)生。

此外，CCI術(shù)后大鼠脊髓背角的P35與磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(phosphorylated extracellular regulated protein kinases，pERK1/2)在膠質(zhì)細(xì)胞中均出現(xiàn)時(shí)間依賴性表達(dá)上調(diào)，通過(guò)鞘內(nèi)給予MEK/ERK激酶抑制劑U-0126可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和促炎細(xì)胞因子(IL-1β和IL-6)釋放，故可推測(cè)MEK/ERK通路在炎性疼痛中發(fā)揮重要的作用[9]。

值得注意的是，ERK不僅可以通過(guò)促炎作用誘發(fā)疼痛，還能通過(guò)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞釋放強(qiáng)啡肽A抑制疼痛。對(duì)CCI小鼠模型鞘內(nèi)注射ERK激動(dòng)劑烏頭草提取物異塔拉定后，其脊髓內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞中p38、pERK1/2與強(qiáng)啡肽A水平明顯增加，同時(shí)出現(xiàn)對(duì)NPP的劑量依賴性抑制作用；但當(dāng)使用ERK1/2抑制劑U0126-EtOH后，可再次誘發(fā)機(jī)械性疼痛[15]。

2.2 EGFR信號(hào)通路在SNL模型中的作用脊神經(jīng)結(jié)扎模型作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，在不傷及DRG與周邊神經(jīng)的前提下，離斷或結(jié)扎動(dòng)物的L5和/或L6段脊神經(jīng)，造成坐骨神經(jīng)部分損傷，可較好地模擬臨床上常見(jiàn)的灼燒性NPP表現(xiàn)[16]。炎性因子的激活在中樞敏化中發(fā)揮著重要作用，而中樞敏化則可以較好地解釋該模型誘導(dǎo)的痛覺(jué)超敏和異常疼痛現(xiàn)象。

在SNL大鼠模型的DRG中發(fā)現(xiàn)EGFR呈輕度表達(dá)上調(diào)[1]。研究表明通過(guò)激活A(yù)KT與mTOR均可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)并抑制細(xì)胞自噬，進(jìn)而引發(fā)疼痛[8]。此外，在L5節(jié)段脊神經(jīng)結(jié)扎的大鼠脊髓與DRG中發(fā)現(xiàn)磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B，pAKT)和AKT在術(shù)后12 h表達(dá)升高，通過(guò)鞘內(nèi)給予PI3K抑制劑渥曼青霉素、LY-294002或AKT抑制劑CAS-681281-88-9、(-)-魚(yú)藤素(deguelin)均可抑制原有神經(jīng)損傷所致的熱痛過(guò)敏與機(jī)械痛過(guò)敏[5]。

對(duì)大鼠L5節(jié)段脊神經(jīng)進(jìn)行結(jié)扎，其同側(cè)脊髓背角內(nèi)神經(jīng)元的pERK1/2表達(dá)迅速增加，術(shù)后第2天給予MEK1抑制劑PD-98059，NPP癥狀明顯緩解，表明ERK在神經(jīng)元中的早期激活是由神經(jīng)損傷所致的中樞敏化引起的[5]。此外，在大鼠術(shù)后第7天給予MEK抑制劑U-0126，也可抑制NPP的機(jī)械性疼痛過(guò)敏表現(xiàn)。但值得注意的是，脊髓損傷后的pERK即刻性表達(dá)上調(diào)僅出現(xiàn)于脊髓背角處的淺表神經(jīng)元內(nèi)；而在術(shù)后1～3 h 則發(fā)現(xiàn)pERK在小膠質(zhì)細(xì)胞中廣泛表達(dá)；直至第14天時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的pERK表達(dá)量明顯超過(guò)神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化誘導(dǎo)NPP[16]。

周圍神經(jīng)損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)JAK的激活也會(huì)促使成纖維細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化，并通過(guò)調(diào)節(jié)其功能影響神經(jīng)組織重塑。應(yīng)用JAK激酶抑制劑AG-490抑制SNL大鼠模型中星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的JAK/STAT3信號(hào)通路，可見(jiàn)其機(jī)械性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏表現(xiàn)明顯緩解[17]。最近的研究表明，STAT3在小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的極化過(guò)程中也起著重要作用，通過(guò)這些細(xì)胞潛在的“替代激活”作用，對(duì)神經(jīng)損傷造成的NPP也起到保護(hù)性作用[5]。

2.3 EGFR信號(hào)通路在SCI模型中的作用脊髓損傷常由于外傷、腫瘤和血栓等引起，而SCI模型中常見(jiàn)的脊髓挫傷、壓迫及橫斷模型則可較好地模擬上述臨床表現(xiàn)。其中，Allen在早期建立的脊髓背側(cè)損傷模型最為常用，通過(guò)垂直打擊顯露在外的硬脊膜致使急性脊髓挫傷，此法簡(jiǎn)單易行，且其損傷與NPP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[18]。

SCI大鼠模型的脊髓背角內(nèi)磷酸化哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphorylated mammalian target of rapamycin，pmTOR)水平明顯升高，使用雷帕霉素等PI3K抑制劑可降低pmTOR、磷酸化核糖體蛋白S6激酶(phosphorylatedribosomal protein S6 kinase，pS6K1)和磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(phosphorylated phosphatidylinositol 3-kinase，pPI3K)的表達(dá)，并提高機(jī)械性疼痛閾值[18]。此外，褪黑素可增加自噬激活蛋白的表達(dá)，通過(guò)降低PI3K/AKT/mTOR通路對(duì)細(xì)胞自噬的抑制作用來(lái)延緩SCI誘導(dǎo)的大鼠脊髓內(nèi)原代神經(jīng)細(xì)胞的凋亡過(guò)程[8]。從凍干金銀花中提取的多酚物質(zhì)可分別從mRNA與蛋白質(zhì)水平抑制PI3K/AKT/mTOR通路，將其應(yīng)用在該模型中可阻止一氧化氮和前列腺素E2誘導(dǎo)的持續(xù)性炎性疼痛[19]。另外，應(yīng)用PI3K抑制劑黃酮類化合物阻斷脊髓背角Ⅰ-Ⅳ層神經(jīng)元中Aδ與C類神經(jīng)纖維的PI3K/AKT途徑，同樣可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1和TNF-α的釋放[20]。綜上可見(jiàn)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)SCI誘導(dǎo)的疼痛有較好的調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)抑制該通路的活化及上、下游因子的釋放，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中緩解神經(jīng)病理性損傷引發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)。

2.4 EGFR信號(hào)通路在福爾馬林致痛模型中的作用使用福爾馬林溶液注射于動(dòng)物單側(cè)足背皮下的致痛模型中可見(jiàn)動(dòng)物出現(xiàn)雙相痛敏(舔足、屈腿或跛行)表現(xiàn)，其中Ⅰ時(shí)相疼痛行為主要由C類纖維傳導(dǎo)興奮引起，而Ⅱ時(shí)相疼痛表現(xiàn)則由外周炎性反應(yīng)和中樞敏化引起，故可較好地模擬人類組織急性損傷所致的NPP[25]。

足部炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致大鼠脊髓背角內(nèi)Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ層神經(jīng)元中pAKT與pmTOR的表達(dá)上調(diào)，而在鞘內(nèi)分別給予PI3K、AKT及mTOR抑制劑LY-294002、渥曼青霉素和雷帕霉素后，Ⅱ時(shí)相疼痛表現(xiàn)均會(huì)被明顯抑制，表明PI3K/AKT/mTOR通路可通過(guò)中樞敏化作用使脊髓內(nèi)神經(jīng)元興奮性增高，并在炎性因子作用下誘發(fā)NPP[21]。

當(dāng)外周組織受到炎性因子刺激后，相應(yīng)節(jié)段脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)的ERK也會(huì)發(fā)生磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)中樞及外周敏化過(guò)程；但當(dāng)鞘內(nèi)注射U-0126或PD-98059這兩種MEK抑制劑后，NPP誘發(fā)的超敏反應(yīng)得以緩解[5]。疼痛的發(fā)生過(guò)程除受到脊髓與DRG調(diào)控外，還受到腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞影響。谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(glutamate transporter-1，GLT-1)作為AKT和ERK的下游活性調(diào)控因子，應(yīng)用其激動(dòng)劑LDN-212320可降低GLT-1和ERK磷酸化水平，進(jìn)而抑制海馬和扣帶回前皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與活化，明顯降低炎性反應(yīng)誘發(fā)的傷害性疼痛表現(xiàn)[22]。福爾馬林致痛模型中，Ⅰ、Ⅱ時(shí)相疼痛分別代表化學(xué)物質(zhì)直接刺激感覺(jué)神經(jīng)元引起其對(duì)傷害性刺激的信息傳遞過(guò)程和外周炎性反應(yīng)導(dǎo)致炎性因子釋放及中樞下行抑制功能的減退過(guò)程，而當(dāng)前鮮有EGFR通路在疼痛感知信息轉(zhuǎn)導(dǎo)層面的研究，故亟需在該領(lǐng)域做進(jìn)一步探索。

2.5 EGFR信號(hào)通路在MNP中的作用MNP是臨床上最為常見(jiàn)的慢性疼痛之一，其病因與形成機(jī)制復(fù)雜多變，常合并多種因素，如腫瘤壓迫、神經(jīng)浸潤(rùn)、放/化療損傷等，是臨床治療的難點(diǎn)。其中，腫瘤細(xì)胞植入誘導(dǎo)的MNP模型能夠很好地模擬腫瘤壓迫或浸潤(rùn)神經(jīng)等現(xiàn)象[24]。

EGFR信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生密切有關(guān)，腫瘤的生長(zhǎng)及炎性浸潤(rùn)可誘發(fā)NPP，故應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(epithelial growth factor receptor inhibitor，EGFR-I)在抗癌的同時(shí)也可緩解疼痛[24]。在小鼠骨癌疼痛模型中，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)與細(xì)胞表面趨化因子受體2(CC Chemokine Receptor 2，CCR2)結(jié)合能夠激活PI3K和AKT，并在PI3K/AKT信號(hào)通路中誘導(dǎo)神經(jīng)損傷或炎性反應(yīng)引起的NPP[5]。另外在該模型中，脊髓背角內(nèi)mTOR與pmTOR磷酸化水平增加，但在DRG內(nèi)則無(wú)此現(xiàn)象，表明背角內(nèi)神經(jīng)元可能是PI3K/AKT/mTOR通路調(diào)控NPP的主要場(chǎng)所。在卵巢癌中可通過(guò)激活PI3K/AKT途徑調(diào)控子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞內(nèi)的氧化還原酶活性、糖皮質(zhì)激素水平、基礎(chǔ)代謝率及免疫功能，誘發(fā)不可逆的組織炎性損傷和MNP[12]。將圍產(chǎn)期大鼠暴露于雙酚A(bisphenol A，BPA)環(huán)境下，可見(jiàn)其子代的輔助性T細(xì)胞17(thelper 17 cell，Th17)/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)比例上調(diào)，但應(yīng)用mTOR抑制劑雷帕霉素后Th17、Tregs比例恢復(fù)正常，也表明mTOR在促炎反應(yīng)中具有重要作用[11]。

此外，EGFR信號(hào)通路還可對(duì)腫瘤化療藥物產(chǎn)生的疼痛副作用產(chǎn)生影響。奧沙利鉑(oxaliplatin)是臨床上常見(jiàn)的化療藥物，但在應(yīng)用后會(huì)出現(xiàn)NPP相關(guān)癥狀，通過(guò)對(duì)大鼠腹腔注射奧沙利鉑誘發(fā)急性NPP模型，在注射后第2天，其脊髓內(nèi)磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3，pSTAT3)表達(dá)水平明顯升高，而在給予JAK/STAT3信號(hào)通路抑制劑AG-490后大鼠的機(jī)械性疼痛表現(xiàn)得到改善，且其脊髓膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)IL-6等促炎細(xì)胞因子水平降低[23]。此外，通過(guò)脛骨內(nèi)接種腫瘤細(xì)胞制造的腫瘤壓迫與浸潤(rùn)模型中發(fā)現(xiàn)，大鼠術(shù)后3周內(nèi)脊髓中時(shí)間依賴性的NRG1、ErbB2與p-ErbB2表達(dá)增加，而應(yīng)用STAT1抑制劑PD-168393治療則可顯著減輕疼痛樣表現(xiàn)，表明JAK/STAT信號(hào)通路可能參與了MNP的發(fā)生過(guò)程[24]。

綜上所述，NPP是困擾著廣大患者和醫(yī)師的一個(gè)重要難題，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。周圍神經(jīng)中的EGFR及其下游信號(hào)通路在NPP調(diào)控中具有重要的作用，通過(guò)阻斷該通路可以有效地干預(yù)疼痛，可作為NPP的治療重要靶點(diǎn)及藥物篩查方向。但目前該信號(hào)通路相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床的療效欠佳，且EGFR信號(hào)通路對(duì)于NPP的研究主要集中在DRG或脊髓的層面，而對(duì)于大腦相關(guān)疼痛感受區(qū)的功能或結(jié)構(gòu)改變方面仍鮮有研究，EGFR及其下游信號(hào)通路在腦內(nèi)調(diào)控NPP的具體作用及機(jī)制還不甚明了，尚待進(jìn)一步研究。