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    利妥昔單抗治療12例兒童免疫性腦病的療效及安全性分析

    2020-12-22 09:01:44李小晶侯池陳連鳳曾意茹梁惠慈田楊朱海霞彭炳蔚吳汶霖高媛媛陳文雄

    李小晶 侯池 陳連鳳 曾意茹 梁惠慈 田楊 朱海霞 彭炳蔚 吳汶霖 高媛媛 陳文雄

    利妥昔單抗(rituximab,RTX)是一種人鼠嵌合性單克隆抗體,能特異性地與B細(xì)胞上的跨膜抗原CD20 結(jié)合,誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡[1]。最初批準(zhǔn)用于治療非何杰金氏B細(xì)胞淋巴瘤,目前逐漸被用于神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)性疾病(包括自身免疫性腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病、吉蘭-巴雷綜合征和重癥肌無(wú)力等)中并顯示出較好的療效[2],目前該藥在兒童中應(yīng)用的研究較少。該研究回顧性分析了RTX對(duì)兒童難治性或復(fù)發(fā)性的免疫性腦病的療效及安全性,以期為臨床應(yīng)用提供參考。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 研究對(duì)象收集2016年9月1日至2018年12月31日在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科就診的免疫性腦病患兒的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床符合免疫性腦病診斷;(2)曾應(yīng)用≥2個(gè)療程的一線免疫治療方案,包括大劑量靜脈輸注甲潑尼龍沖擊治療〔按體質(zhì)量(10~15) mg/(kg·d)共3~5 d,其后每隔3 d劑量減半至2 mg/(kg·d)時(shí)改為潑尼松2 mg/(kg·d)口服〕聯(lián)合靜脈輸注人免疫球蛋白治療(按體質(zhì)量2 g/kg,分3~5 d輸注)和/或其他免疫抑制劑(霉酚酸酯 0.25 g/d,2周后加量至0.25 g/次,2次/d口服維持),治療效果不佳;(3)除外遺傳代謝病、腫瘤或系統(tǒng)免疫性疾病累及神經(jīng)系統(tǒng)。患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū),并通過(guò)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心醫(yī)院倫理委員會(huì)(穗婦兒倫審批第2019052419364384號(hào))批準(zhǔn)。

    1.2 方法記錄患兒的一般資料及RTX治療前后的臨床資料,分別在RTX療程結(jié)束3個(gè)月、6個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。病程中使用國(guó)際通用的改良Rankin量表評(píng)分(modified Rankin scale,mRS)[3]評(píng)估患者在一線治療前、RTX治療前、RTX療程結(jié)束3個(gè)月、RTX療程結(jié)束6個(gè)月后的病情,并進(jìn)行對(duì)比分析。免疫治療前后mRS評(píng)分無(wú)改善或mRS評(píng)分≥4持續(xù)4周定義為療效不佳。采用不良反應(yīng)常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

    RTX治療方案:RTX按體表面積375 mg/m2,每周1次,連用4周,或者每2周1次,共2次為1個(gè)療程。RTX輸注前預(yù)防性予口服氯雷他定、布洛芬及靜脈輸注小劑量甲潑尼龍〔2 mg/(kg·d),最大劑量不超過(guò)60 mg/次〕。RTX療程結(jié)束后口服復(fù)方磺胺甲惡唑片預(yù)防感染〔15~20 mg/(kg·d),分3次口服,服用3 d間隔4 d,共服用3個(gè)月〕。RTX療程結(jié)束后每隔1個(gè)月完成門(mén)診一般狀態(tài)及神經(jīng)功能隨訪,每隔3個(gè)月返院復(fù)查,除完成一般狀態(tài)及神經(jīng)功能評(píng)估外,還包括抗體滴度、血CD19計(jì)數(shù)、腦電圖及頭顱MRI的復(fù)查。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù),采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Shapiiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)估數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布。對(duì)于計(jì)量資料,若服從正態(tài)分布,則用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述;如果資料是偏態(tài)分布,則采用中位數(shù)(上、下四分位數(shù))描述。采用Wilcoxon檢驗(yàn)進(jìn)行治療前后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采Friedman檢驗(yàn)進(jìn)行治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;如果多組樣本總體上差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)一步行兩兩比較,并使用Bonferroni法進(jìn)行較正。

    表1 12例患兒的一般臨床資料及治療情況

    2 結(jié)果

    2.1 一般臨床資料患兒具體的一般臨床資料及治療情況見(jiàn)表1、表2。共12例患兒符合入組標(biāo)準(zhǔn),其中男5例、女7例,平均起病年齡為(5.9±4.4)歲。其中NMDAR腦炎7例,髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated diseases, MOG-AD)及急性播散性腦脊髓炎伴發(fā)視神經(jīng)炎(acute disseminated encephalomyelitis followed by optic neuritis,ADEM-ON)各1例,眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)綜合征2例,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎1例。

    2.2 臨床表現(xiàn)7例NMDAR腦炎患兒中,急性期均有精神行為異常、抽搐、不自主運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言障礙(7/7例),其中睡眠障礙5例、意識(shí)障礙3例、自主神經(jīng)功能紊亂3例。2例MOG抗體相關(guān)性疾病患兒均有腦病、運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)的癥狀,其中1例有視力障礙。2例眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)患兒均有眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)及睡眠障礙。1例原發(fā)性中樞性血管炎患兒表現(xiàn)為球麻痹、運(yùn)動(dòng)障礙、抽搐。

    2.3 病程從起病到明確診斷的時(shí)間為(18.7±8.4) d,從起病至使用一線藥物治療的時(shí)間為(20.7±9.9)d,一線治療無(wú)效至啟動(dòng)RTX治療的時(shí)間中位數(shù)(上、下四分位數(shù))為15(10 d,27.5)d。2例患兒(患者8、10)在一線治療結(jié)束后分別予霉酚酸酯口服3個(gè)月、6個(gè)月后各復(fù)發(fā)1次,末次復(fù)發(fā)一線治療無(wú)效后予RTX治療。1例患兒(患者9)診斷為MDEM,一線治療3個(gè)療程后病情仍急進(jìn)性進(jìn)展,遂予RTX治療。所有患兒從使用RTX療程結(jié)束至末次隨訪的時(shí)間為15.50(12.50,20.25)個(gè)月。具體見(jiàn)表1、表2。

    2.4 輔助檢查7例NMDAR抗體腦炎患兒接受RTX治療前腦脊液NMDAR抗體均為陽(yáng)性,2例MOG抗體相關(guān)疾病患兒一線治療過(guò)程中血MOG抗體持續(xù)陽(yáng)性。其余3例患兒未檢測(cè)出相關(guān)抗體。急性期血CD19細(xì)胞數(shù)為345.96(280.99,1260.73) cell/μL,RTX療程結(jié)束3個(gè)月CD19細(xì)胞數(shù)為2.15(0.78,3.43) cell/μL,RTX治療療程結(jié)束后3個(gè)月B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)明顯下降(Z=-3.059,P<0.002)。8例患兒腦電圖異常,主要表現(xiàn)為腦電圖背景活動(dòng)慢。9例患兒頭顱MRI異常,以皮層及皮層下白質(zhì)受累多見(jiàn)。RTX療程結(jié)束3個(gè)月復(fù)查腦電圖、頭顱MRI均改善。RTX治療前后CD19、腦電圖及頭顱MRI情況見(jiàn)表3。

    2.5 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸12例患兒接受一線治療前mRS評(píng)分為4.50(4.00,5.00);一線免疫治療結(jié)束后mRS評(píng)分為4.00(4.00,4.75),一線治療前后mRS無(wú)明顯改善(Z=-1.732,P=0.083)。RTX療程結(jié)束3個(gè)月及6個(gè)月mRS評(píng)分分別為1.50(1.00,2.00)、1.00(1.00,2.00),與一線免疫治療結(jié)束后的mRS評(píng)分比較明顯減低(χ2=22.947,P<0.001)。RTX療程結(jié)束6個(gè)月與RTX療程結(jié)束3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.167,P=1),病情無(wú)明顯改善?;純旱腞TX治療及預(yù)后情況見(jiàn)表2。

    表2 12例患兒RTX治療及轉(zhuǎn)歸

    2.6 不良反應(yīng)2例患兒在輸注RTX 60 min內(nèi)發(fā)生皮疹,為散在分布的紅色斑丘疹,伴瘙癢,予鹽酸異丙嗪肌注及減慢輸注速度后,1例患兒皮疹于40 min后消退,1例患兒皮疹于60 min后消退。1例患兒在RTX輸注后第2周發(fā)生呼吸道感染及深靜脈導(dǎo)管感染,導(dǎo)管殘端培養(yǎng)出人葡萄球菌,給予萬(wàn)古霉素輸注后感染控制。1例患兒在RTX 1個(gè)療程結(jié)束后發(fā)生反復(fù)呼吸道感染,給予人免疫球蛋白〔1 g/(kg·月)〕免疫支持及抗感染治療后感染控制。

    表3 12例患兒RTX治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

    3 討論

    目前國(guó)際上對(duì)于兒童免疫性腦病的一線治療藥物是糖皮質(zhì)激素(后文簡(jiǎn)稱“激素”)、IVIG,而對(duì)于難治性或復(fù)發(fā)性的患兒,已有研究證據(jù)表明二線免疫抑制劑治療效果較好[1],RTX是最常用到的二線免疫抑制藥物之一。RTX為抗CD20單克隆抗體,可通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體激活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方式消耗幼稚細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞,從而降低復(fù)發(fā)率[4]。RTX對(duì)CD20陰性細(xì)胞,包括壽命較長(zhǎng)的漿細(xì)胞無(wú)明顯影響,免疫抑制作用較少。

    抗NMDAR腦炎是一種較常見(jiàn)的自身免疫性腦炎,由抗NMDAR抗體介導(dǎo),急性期病情危重,部分患兒可能需ICU治療,但大部分患兒病程為單相且預(yù)后較好[2]。多數(shù)患兒一線免疫治療包括激素及人免疫球蛋白治療反應(yīng)好,少數(shù)患兒需啟動(dòng)二線治療包括RTX、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等。目前RTX主要用于重癥、難治性的抗NMDAR腦炎的治療。本組7例抗NMDAR腦炎患兒,均對(duì)一線治療無(wú)明顯反應(yīng),病情嚴(yán)重,經(jīng)RTX治療后,6例患兒mRS評(píng)分明顯改善。

    MOG蛋白位于少突膠質(zhì)細(xì)胞表面,MOG抗體介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病包括ADEM、APQ4 IgG陰性的NMOSD、ADEM-ON及MDEM等。該病急性期多數(shù)對(duì)激素治療反應(yīng)良好,但部分患兒為復(fù)發(fā)病程?,F(xiàn)有研究顯示RTX主要用于該病的復(fù)發(fā)病例,可明顯降低復(fù)發(fā)率,并可能改善預(yù)后,避免長(zhǎng)期使用激素的不良反應(yīng)[5]。本組中2例MOG抗體相關(guān)疾病患兒,均為復(fù)發(fā)病程,接受RTX治療后未見(jiàn)復(fù)發(fā),臨床癥狀明顯改善。

    眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)綜合征是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病,其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,腦脊液中B細(xì)胞過(guò)度表達(dá)或“擴(kuò)增”是其活動(dòng)期的生物標(biāo)記物,且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。50%~80%的該病患兒可合并神經(jīng)母細(xì)胞瘤[6],大多數(shù)在切除腫瘤后仍需接受免疫治療。據(jù)報(bào)道RTX可有效控制該病復(fù)發(fā),改善癥狀[7]。本組2例該病患兒經(jīng)過(guò)多次一線免疫治療后呈緩解-復(fù)發(fā)病程,接受RTX治療后未再?gòu)?fù)發(fā)且癥狀明顯改善。

    原發(fā)性中樞性血管炎是一種免疫性炎癥性疾病,病理表現(xiàn)為血管壁損傷及透壁性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化示CD3、CD4、CD8 T及CD20 B細(xì)胞陽(yáng)性[8]。復(fù)發(fā)及病情進(jìn)展快的患兒使用RTX治療可取得較好療效[9]。本組中1例該病患兒病情呈復(fù)發(fā)-進(jìn)展,經(jīng)多次一線免疫治療無(wú)明顯療效,予RTX治療后無(wú)復(fù)發(fā),癥狀及影像學(xué)明顯改善。

    目前RTX在免疫性腦病的治療上尚無(wú)公認(rèn)的用藥方案,臨床用藥以患者能耐受且有效為依據(jù)[4,10]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道RTX治療神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病不良反應(yīng)輕微[4]。國(guó)外的文獻(xiàn)顯示RTX的不良反應(yīng)主要包括過(guò)敏及繼發(fā)感染[10]。該研究中患者不良反應(yīng)較少,主要為過(guò)敏反應(yīng)及感染。使用RTX前的預(yù)處理包括口服抗過(guò)敏藥物、輸注甲潑尼龍、及時(shí)有效的抗感染及免疫支持治療,對(duì)防治這些不良事件的發(fā)生發(fā)展非常重要。

    綜上,本研究顯示RTX對(duì)于兒童難治性或復(fù)發(fā)性的神經(jīng)免疫性疾病可能是一種安全有效的治療方法,療效較好,安全性較好,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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