成纖維細(xì)胞生長因子-23與慢性腎臟病患者礦物質(zhì)代謝紊亂的相關(guān)性研究

胡志娟，史亞男，劉瓊，董春霞，牛凱，劉冰

（河北省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 石家莊 050051）

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（chroic kidney disease-mineral bone disorder, CKD-MBD）是 指 由 腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變。可表現(xiàn)為血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH）、維生素D 代謝異常，骨的轉(zhuǎn)換、礦化、容量、線性生長或強(qiáng)度的異常，以及血管或其他軟組織的鈣化[1]。CKD-MBD 與心血管疾病和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且伴有高病死率[2]。改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）推薦從CKD 3 期開始監(jiān)測血清鈣磷、甲狀旁腺激素（PTH）、堿性磷酸酶活性、25-羥維生素D[1]。在CKD 患者中，成纖維細(xì)胞生長因子 23（fibroblast growth factor 23, FGF-23）的升高先于血磷和PTH 升高。脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity, PWV）能反映動脈順應(yīng)性僵硬度，比較常用的測量部位 是頸-股動脈、肱-踝動脈（Ba）、頸-踝動脈及頸-橈動脈[3]。本研究觀察慢性腎臟病非透析患者的血清鈣、磷、iPTH、25-羥維生素D、FGF-23 水平及baPWV，并探討FGF-23 與上述指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年9月河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科CKD 1～5 期患者206 例。其中，男性125 例，女性81 例；年齡（43.67±11.32）歲。選取本院體檢中心健康者35 例作為對照組。其中，男性19 例，女性16 例；年齡（42.36±12.01）歲。各組一般情況見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腎損害＞3個(gè)月，包括有或無腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate, GFR）降低。而腎損害是指腎臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，包括腎臟影像學(xué)檢查異常或 血、尿成分異常；②GFR＜60ml/（min?1.73 m2）＞3 個(gè)月，有或無腎損害現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性腎損傷；②各種自身免疫性腎損傷如狼瘡性腎炎；③患有惡性腫瘤；④有嚴(yán)重的肝臟疾病，如肝硬化、急慢性肝炎等； ⑤原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；⑥患有嚴(yán)重肺功能障礙 或肺功能不全；⑦嚴(yán)重感染，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10× 109個(gè)/L；⑧妊娠期或哺乳期婦女；⑨既往3 個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑者；⑩已經(jīng)開始進(jìn)入腎臟替代治療者。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 觀察項(xiàng)目及方法

估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）采用CKD 流行病合作工作組方程（chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI）計(jì)算[4]。男性≤62 eGFR=144×（Scr/0.7）-0.329×（0.993）Age；＞62 eGFR=144×（Scr/0.7）-1.209×（0.993）Age；女性≤ 80 eGFR=141×（Scr/0.9）-0.411×（0.993）Age；＞80 eGFR=141×（Scr/0.9）-1.209×（0.993）Age；CKD 分期是按照eGFR[ml/（min?1.73 m2）][5]，≥90 為CKD 1 期（CKD 1期組），60～89 為CKD 2 期（CKD 2 期組），45～59為CKD 3a 期（CKD 3a 期組），30～44 為CKD 3b期（CKD 3b 期組），15～29 為CKD 4 期（CKD 4 期組），＜15 或透析為CKD 5 期（CKD 5 期組）。血清25-羥維生素D＜20 ng/ml 為缺乏，20.0～29.9ng/ml 為不足，30.0～60.0ng/ml 為正常[6]。血清鈣、磷、肌酐、白蛋白的檢測在Beckman 全自動生化分析儀完成（AU680，美國貝克曼庫爾特公司）；iPTH 及25-羥維生素D 的測定采用電化學(xué)發(fā)光法（美國羅氏公司）；收集各組患者血清，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA） 檢測 FGF23 濃度（美國R &D Systems 公司），采用分離膠-促凝真空采血管收集所有受試者清晨空腹靜脈血4ml，自然凝固20min 后以4000r/min 離心15min，所收集上清標(biāo)本貯存于-80℃冰箱冷凍保存。采用日本歐姆龍BP-203PRE Ⅲ型全自動動脈硬化檢測儀測量肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachi al-to-ankle pulse wave velocity, baPWV）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)（或t'檢驗(yàn)），多組間差異比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman 或者Pearson雙變量相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料的比較

各組的性別、年齡及體重指數(shù)（body mass index, BMI）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組收縮壓和舒張壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組比較，CKD 3a～5 期組患者的收縮壓升高（P＜0.05）；與對照組比較，CKD 2～5 期組患者的舒張壓升高（P＜0.05）；與CKD 1 期組比較，CKD 3b～5 期組患者的收縮壓升高（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組生物化學(xué)指標(biāo)的比較

與對照組比較，CKD 各期患者的24 h 尿白蛋白定量升高（P＜0.05）；CKD 3a～5 期組患者的血清肌酐水平升高（P＜0.05）；CKD 3a～5 期組患者的血清白蛋白下降，iPTH 水平升高，血鈣水平下降，血磷水平升高（P＜0.05）。與CKD 1 期組比較，CKD 2～5 期組患者的血清白蛋白變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CKD 3a～5 期組患者的血清肌酐水平升高（P＜0.05）；CKD 3b～5 期組患者的血鈣水平下降、血磷水平升高（P＜0.05）；CKD 4～5 期組患者的iPTH 水平升高（P＜0.05）；CKD 3a 期組患者的24h 尿白蛋白水平下降（P＜0.05）。見表2。

2.3 各組25-羥維生素D 及FGF-23 水平的比較

與對照組比較，CKD 2～5 期組患者的25-羥維生素D 水平下降，CKD 3a～5 期組患者的FGF-23 水平升高（P＜0.05）；與CKD 1 期組比較，CKD 3b～5期組患者的25-羥維生素D水平下降（P＞0.05）；CKD 3a～5 期組患者的FGF-23 水平升高（P＜0.05）（見表3）。各組不同水平25-羥維生素D 例數(shù)所占比例的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=55.370，P=0.000）；25-羥維生素D 例數(shù)占比情況，在對照組及CKD 早期以20.0～29.9ng/ml 組占比最多，隨著eGFR 水平下降，25-羥維生素D＜20.0ng/ml 例數(shù)增加。見表4。

2.4 各組baPWV 的比較

各組baPWV 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對照組及CKD1 期組分別比較，CKD 2～5 期組患者的baPWV 加快。見表5。

2.5 CKD-MBD 參數(shù)與FGF-23 相關(guān)性分析

所有CKD 患者中血清FGF-23 與血鈣、25-羥維生素D 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.175 和-0.130，均P=0.000）；與血磷、iPTH 呈正相關(guān)（r=0.236 和0.249，均P=0.000）。

表1 各組一般臨床資料的比較 （±s）

表1 各組一般臨床資料的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

收縮壓/（mmHg，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）舒張壓/（mmHg，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）年齡/（歲，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）組別 n 男/女/例BMI/（kg/m2，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）對照組 35 19/16 42.36±12.01 124.18±12.12 78.65±9.33 23.74±2.83 CKD 1 期組 34 22/12 40.56±12.32 125.10±13.51 82.36±10.32 24.71±3.32 CKD 2 期組 35 23/12 42.61±11.22 132.54±14.52 85.78±11.25① 24.39±3.38 CKD 3a 期組 34 21/13 43.80±11.90 137.75±15.15① 86.19±11.78① 24.70±3.24 CKD 3b 期組 33 20/13 43.93±10.25 141.26±14.27①② 87.27±12.36① 24.72±3.84 CKD 4 期組 38 21/17 45.35±11.75 144.43±16.39①② 88.96±11.99① 24.66±3.59 CKD 5 期組 32 18/14 49.37±13.11 147.34±25.63①② 89.82±16.54① 23.98±4.13 χ2/ F 值 1.848 1.860 10.710 3.610 0.450 P 值 0.933 0.089 0.000 0.002 0.842

表2 各組生物化學(xué)指標(biāo)的比較 （±s）

表2 各組生物化學(xué)指標(biāo)的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P ＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

24 h 尿白蛋白/ （g/24 h）對照組 35 43.15±2.18 67.96±10.36 20.15±10.23 2.35±0.13 1.02±0.12 0.06±0.03 CKD 1 期組 34 41.11±5.13 68.55±13.25 33.75±11.84 2.34±0.12 1.09±0.21 2.13±1.56①CKD 2 期組 35 40.96±6.72 101.42±16.75 38.67±13.26 2.30±0.11 1.10±0.20 1.15±1.26①CKD 3a 期組 34 39.68±5.96 129.68±17.538①② 57.28±18.37① 2.28±0.12 1.14±0.18 1.33±1.29①②CKD 3b 期組 33 38.73±5.87① 175.65±28.27①② 68.46±30.55① 2.24±0.09①② 1.24±0.24①② 1.69±1.42①CKD 4 期組 38 38.19±6.13① 253.88±55.34①② 90.83±56.37①② 2.20±0.15①② 1.32±0.29①② 2.75±2.13①CKD 5 期組 32 37.98±7.14① 562.97±215.38①② 195.63±140.56①② 2.13±0.20①② 1.61±0.33①② 2.86±1.51①F 值 3.660 146.520 34.410 11.500 24.400 15.890 P 值 0.002 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 n 血清白蛋白/ （g/L）血清肌酐/ （μmol/L）iPTH/（pg/ml）血鈣/ （mmol/L）血磷/ （mmol/L）

表3 各組25-羥維生素D及FGF-23水平的比較 （±s）

表3 各組25-羥維生素D及FGF-23水平的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P ＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

組別 n 25-羥維生素D/（ng/ml） FGF-23/（pg/ml）對照組 35 32.68±5.39 24.94±7.36 CKD 1 期組 34 30.33±6.42 30.52±11.43 CKD 2 期組 35 27.52±7.25① 36.65±12.17 CKD 3a 期組 34 25.83±8.01① 60.37±15.29①②CKD 3b 期組 33 22.02±7.92①② 86.34±23.58①②CKD 4 期組 38 20.66±8.63①② 124.36±35.14①②CKD 5 期組 32 17.38±8.34①② 173.31±43.53①②F 值 18.150 159.540 P 值 0.000 0.000

表4 各組不同水平25-羥維生素D 例數(shù)所占比例的比較 [ng/ml，例（%）]

表5 各組baPWV 的比較 （±s）

表5 各組baPWV 的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P ＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

組別 n baPWV對照組 35 1 192.31±243.19 CKD 1 期組 34 1 250.23±230.12 CKD 2 期組 35 1 425.64±240.74①②CKD 3a 期組 34 1 515.28±250.36①②CKD 3b 期組 33 1 634.65±258.41①②CKD 4 期組 38 1 698.73±264.53①②CKD 5 期組 32 1 710.29±261.47①②F 值 24.300 P 值 0.000

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在CKD 患者中，血清iPTH、FGF-23 水平的變化先于血鈣、磷的變化。隨著eGFR 的降低，25-羥維生素D 的下降早于iPTH、FGF-23 水平的升高。在CKD 的早期即出現(xiàn)血管僵硬度增加。血清FGF-23 與血鈣、25-羥維生素D 呈負(fù)相關(guān)；與血磷、iPTH 呈正相關(guān)。

CKD 通過血鈣、1，25-羥維生素D 水平下降，血磷、iPTH、FGF23 水平升高，影響骨和礦物質(zhì)代謝，導(dǎo)致CKD-MBD。眾所周知，大多數(shù)的CKD 早中期患者血磷水平正常，F(xiàn)GF-23 和iPTH 水平升高是維持血磷平衡的代償反應(yīng)[7]。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在eGFR 低于40 ml/（min?1.73m2）時(shí)血清鈣磷水平的異常[8]。與此研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥出現(xiàn)在CKD 晚期。

血清FGF23 是CKD 患者礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的早期生物標(biāo)志物。與既往的研究一致[9]，CKD 患者隨著eGFR 的降低，F(xiàn)GF-23 水平升高，同時(shí)伴有iPTH水平升高和25-羥維生素D 水平降低；FGF-23 水的升高早于iPTH 和血磷水平的升高。與西方人群比較，我國的CKD 患者普遍出現(xiàn)25-羥維生素D 不足和缺乏，比例分別為54.37%和41.26%，而且在eGFR 較高的水平既已出現(xiàn)，與西方國家有差異[7]。一項(xiàng)納入133 例CKD3、CKD4 期患者的隊(duì)列研究顯示，東南亞人25-羥維生素D 水平低于高加索人[10]。亞裔人群由于飲食及缺乏日曬而導(dǎo)致維生素D 缺乏癥[11]。不僅如此，1，25-羥維生素D 缺乏促使甲狀旁腺增生，并由于維生素D 的負(fù)反饋缺失導(dǎo)致PTH 合成增加[12]。本研究發(fā)現(xiàn)在eGFR 的下降的過程中，25-羥維生素D 的降低早于iPTH 的升高。臨床上尚需大規(guī)模的研究進(jìn)一步調(diào)查不同種族人群和腎衰竭程度時(shí)維生素D的缺乏的情況，以及1，25-羥維生素D 在CKD-MBD中的作用。

心血管疾病是CKD 患者死亡的首要原因。其病理生理涉及多因素，但血管鈣化是其主要因素之一。前瞻性研究顯示，主動脈和冠狀動脈鈣化評分可以預(yù)測CKD 患者的全因死亡和心血管死亡[12]。在荷蘭的一項(xiàng)CKD 伴有糖尿病患者的研究中，胸主動脈鈣化評分的下降與動脈僵硬度獨(dú)立相關(guān)，與eGFR 下降相關(guān)[13]。baPWV 是動脈僵硬度的檢測指標(biāo)之一，近來研究表明baPWV 也是動脈硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。

綜上所述，CKD 患者應(yīng)早期檢測25-羥維生素D 水平，并監(jiān)測血管僵硬度，積極干預(yù)處理危險(xiǎn)因素，預(yù)防CKD-MBD 的發(fā)生、發(fā)展及心血管不良事件的出現(xiàn)。限于本研究只是一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的觀察，不能十分明確CKD-MBD 參數(shù)與心血管危險(xiǎn)的因果關(guān)系。