替加環(huán)素抗耐藥菌作用的研究進(jìn)展

蔣春暉（貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院藥劑科，廣西貴港 537100）

替加環(huán)素由美國FDA批準(zhǔn)可用于治療復(fù)雜的成人腹內(nèi)感染和復(fù)雜的皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染，是繼多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素后開發(fā)的新一代四環(huán)素類抗生素。具有抗菌譜廣、抗菌活性更強(qiáng)的特點(diǎn)，能克服大多數(shù)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥機(jī)制的產(chǎn)生，對(duì)革蘭陽性（G+）菌、革蘭陰性（G－）菌、厭氧菌都有效，特別是對(duì)臨床上的多重耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）等，對(duì)治療復(fù)雜的腹腔感染和皮膚感染有良好的效果[1]。本文對(duì)替加環(huán)素抗耐藥菌作用及應(yīng)用的國內(nèi)、外研究進(jìn)行綜合分析。

1 抗耐藥菌活性

替加環(huán)素在體外對(duì)大多數(shù)G+菌、G－桿菌與厭氧菌敏感，包括[1]：（1）對(duì)高度耐藥的細(xì)菌，如MRSA、VRE、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）仍有很好的抗菌效果；（2）對(duì)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌100%敏感；（3）對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌敏感度高。

1.1 MRSA

對(duì)甲氧西林耐藥不影響葡萄球菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性[2]。殷偉等[3]報(bào)道的替加環(huán)素對(duì)MRSA的體外抗菌活性顯示，除對(duì)所有β-內(nèi)酰胺酶耐藥外，對(duì)其他抗菌藥物也有較高的耐藥率，如對(duì)四環(huán)素的耐藥率為71%，對(duì)紅霉素的耐藥率為91%，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率為89%，對(duì)克林霉素的耐藥率為75%，對(duì)萬古霉素的耐藥率為0。而替加環(huán)素對(duì)100株MRSA的抑菌圈＞19mm，全部菌株均敏感，臨床可考慮用替加環(huán)素治療MRSA引起的各種嚴(yán)重感染。

劉昱東等[4]對(duì)金黃色葡葡球菌809株耐藥性進(jìn)行的檢測(cè)結(jié)果顯示，MRSA發(fā)生率為50.3%；407株MRSA對(duì)替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素和頭孢吡普均全部敏感。頭孢吡普、達(dá)托霉素、替加環(huán)素、利奈唑胺的最低抑菌濃度（MIC）50和MIC90分別為2、2 mg·L－1，0.5、0.5 mg·L－1，0.125、0.25 mg·L－1，1、2 mg·L－1；MIC范圍分別為0.125～2 mg·L－1，0.125～1 mg·L－1，0.064～0.5 mg·L－1，0.25～2 mg·L－1。其中，替加環(huán)素最敏感，從0.03～4 mg·L－1不同濃度累計(jì)抑菌百分率檢測(cè)可見，替加環(huán)素累計(jì)至0.5 mg·L－1濃度時(shí)即可達(dá)到100%。

孫宏莉等[5]的研究表明，MRSA對(duì)阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、頭孢曲松、氨芐西林、青霉素和美羅培南均耐藥。MRSA雖然對(duì)替加環(huán)素、利奈唑胺及萬古霉素均敏感，但替加環(huán)素的MIC90是萬古霉素的1/2，是利奈唑胺的1/4。米諾環(huán)素對(duì)MRSA亦有較高的抗菌活性（敏感率為82.1%），但其MIC90是替加環(huán)素的16倍。

Hawser等[6]進(jìn)行的2004－2009年替加環(huán)素評(píng)價(jià)與檢測(cè)結(jié)果顯示，分離的20004株金黃色葡萄球菌中MRSA占41.2%（8249株），甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）占58.8%（11755株）。對(duì)MRSA和MSSA敏感性測(cè)定，替加環(huán)素的MIC50為0.12μg·mL－1（約是萬古霉素的1/8，利奈唑胺的1/16），MIC90為0.25 μg·mL－1（約是萬古霉素的1/4，利奈唑胺的1/16），是對(duì)MRSA最敏感的抗菌藥物之一。

1.2 VRE

對(duì)萬古霉素耐藥不影響腸球菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性[2]。

孫宏莉等[5]的研究表明，替加環(huán)素對(duì)腸球菌屬具有極強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)糞腸球菌和屎腸球菌的抗菌活性相當(dāng)（MIC50為0.12 mg·L－1，MIC90為0.25 mg·L－1）。其抗菌活性分別是萬古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。

Niels等[7]進(jìn)行的24個(gè)歐洲國家2004－2007年替加環(huán)素縱向監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)（含細(xì)菌24748株）試驗(yàn)結(jié)果表明，替加環(huán)素在所有監(jiān)測(cè)的抗菌藥物中對(duì)VRE（占所分離腸球菌的15.6%）的MIC90最低，為0.12 mg·L－1（僅約為利奈唑胺的1/33），且在4年的監(jiān)測(cè)中耐藥性無增長（同時(shí)比較的其他抗菌藥物耐藥性顯著增長），是目前較強(qiáng)的、有效的抗VRE藥物。

Heintz等[8]報(bào)道的研究結(jié)果表明，替加環(huán)素對(duì)耐萬古霉素糞腸球菌和屎腸球菌仍相當(dāng)敏感，MIC90均為0.12 mg·L－1，而利奈唑胺的MIC90均為2 mg·L－1，達(dá)托霉素的MIC90分別為1.0和2.0 mg·L－1，說明替加環(huán)素對(duì)VRE的抗菌活性高于利奈唑胺和達(dá)托霉素。

對(duì)VRE的抗菌活性檢測(cè)報(bào)道[9]表明，替加環(huán)素的MIC50和MIC90均為0.25 mg·L－1，而利奈唑胺分別為2.0和4.0 mg·L－1，達(dá)托霉素分別為1.0和2.0 mg·L－1，亦說明替加環(huán)素對(duì)VRE的抗菌活性遠(yuǎn)高于利奈唑胺和達(dá)托霉素。

1.3 PRSP

孫宏莉等[5]的研究表明，替加環(huán)素對(duì)PRSP和青霉素中介的肺炎鏈球菌（PISP）的抗菌活性最強(qiáng)；替加環(huán)素對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）的抗菌活性低于β-內(nèi)酰胺類抗生素。米諾環(huán)素對(duì)PRSP和PISP的MIC范圍分別是替加環(huán)素的16倍和32倍。

樊有等[10]的報(bào)道顯示，130株肺炎鏈球菌中，PRSP（MIC≥2mg·L－1）占51.5%；對(duì)頭孢呋辛的耐藥率為69.2%；對(duì)紅霉素、阿奇霉素、克林霉素和四環(huán)素的耐藥率分別為92.3%、90.8%、89.2%和93.8%；但對(duì)替加環(huán)素仍敏感。

Niels等[7]進(jìn)行的24個(gè)歐洲國家2004－2007年替加環(huán)素縱向監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)（含細(xì)菌24748株）試驗(yàn)結(jié)果表明，替加環(huán)素對(duì)PRSP的敏感性最高，MIC90為0.12 mg·L－1（僅約為萬古霉素和利奈唑胺的1/4和1/8）。

1.4 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌

替加環(huán)素對(duì)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌有良好的抗菌活性，MIC50和MIC90均≤2.0 mg·L－1，產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶對(duì)抗菌活性無影響[2]。

Neuner等[11]針對(duì)2007年1月－2009年5月60例醫(yī)院獲得性血液感染的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌進(jìn)行的回顧性鑒定結(jié)果顯示，在收集的分離株中替加環(huán)素的敏感率達(dá)98%（MIC值范圍0.25～1.0 mg·L－1），而多粘菌素的敏感率為86%、阿米卡星為45%、慶大霉素為22%，說明替加環(huán)素對(duì)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的抗菌活性高于多粘菌素、阿米卡星及慶大霉素。

1.5 泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌

孫宏莉等[5]的研究表明，替加環(huán)素對(duì)耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC范圍（0.125～1.0 mg·L－1）是其他抗菌藥物的1/2～1/64。

章白苓等[12]對(duì)100株鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥性進(jìn)行的檢測(cè)結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低（20.0%），對(duì)氨芐西林、頭孢唑林、頭孢替坦、慶大霉素和妥布霉素等的耐藥率均為100.0%，對(duì)替加環(huán)素的敏感率為95%；另有70株耐亞胺培南多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素的敏感率為97.1%（68/70）。

史煜波等[13]報(bào)道的替加環(huán)素對(duì)100株泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（頭孢唑林、氨芐西林、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、亞胺培南、復(fù)方新諾明、妥布霉素、頭孢替坦、氨曲南、頭孢曲松和頭孢他啶的耐藥率均為100%，頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為82%，其他抗菌藥物的耐藥率均＞76%，特別剔除頭孢哌酮/舒巴坦敏感株，但仍保留中介的菌株）的MIC值測(cè)定顯示，MIC范圍為0.03～16.0 mg·L－1，MIC90為2 mg·L－1。參考米諾環(huán)素MIC≥16為耐藥、MIC≤4為敏感、敏感率為95%，替加環(huán)素的耐藥率為2.0%。是目前對(duì)耐頭孢哌酮/舒巴坦及耐亞胺培南的泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌體外抗菌活性較為理想的藥物之一。

徐嬌君等[14]研究的100株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢西丁的耐藥率已達(dá)91%，其他如亞胺培南、美洛培南、頭孢吡肟、左氧氟沙星、慶大霉素的耐藥率都達(dá)到了50%以上，分別為69%、65%、71%、66%、55%。相對(duì)阿米卡星的耐藥率稍低（38%）、多粘菌素B的耐藥率為0，替加環(huán)素的耐藥率為22%，中介率為21%，敏感率為57%。替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌感染有一定的抑菌效果，臨床可結(jié)合病情，考慮合理使用抗菌藥物以降低鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性。

2 抗耐藥菌感染藥的應(yīng)用

2.1 治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染

Esposito等[15]的報(bào)道顯示，替加環(huán)素組全療程治療的臨床治愈率為92.0%，而亞胺培南與西司他丁聯(lián)用組為91.9%；替加環(huán)素組試驗(yàn)性治療的臨床治愈率為88.1%，而亞胺培南與西司他丁聯(lián)用組為87.0%；替加環(huán)素組中止治療的百分率為4.8%，而亞胺培南與西司他丁聯(lián)用組為5.5%。上述3項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)卡方檢驗(yàn)，其P值均＞0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異。可見，替加環(huán)素治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染的臨床療效與亞胺培南聯(lián)用西司他丁的療效相當(dāng)。

2.2 治療皮膚及皮膚軟組織感染

Stein等[16]報(bào)道的雙盲隨機(jī)分組2組藥物Ⅲ期臨床療效評(píng)價(jià)，替加環(huán)素與萬古霉素聯(lián)用亞胺培南比較治療皮膚及皮膚軟組織感染的療效，替加環(huán)素組422例，給予首劑100 mg后，給予50 mg，bid，療程14 d；萬古霉素聯(lián)用亞胺培南組411例，給予萬古霉素1 g，bid，聯(lián)用亞胺培南2 g，bid，療程14 d。結(jié)果，2組臨床治愈率（替加環(huán)素組為86.5%，萬古霉素聯(lián)用亞胺培南組為88.6%）類似，細(xì)菌學(xué)療效（替加環(huán)素組為86%，萬古霉素聯(lián)用亞胺培南組為88%）類似，對(duì)MRSA的清除率（替加環(huán)素組為78%，萬古霉素聯(lián)用亞胺培南組為76%）也類似?？梢姡婕迎h(huán)素治療皮膚軟組織感染的療效與萬古霉素聯(lián)用亞胺培南相當(dāng)。

2.3 治療耐藥菌引起的社區(qū)或醫(yī)院獲得性嚴(yán)重感染

Bassetti等[17]進(jìn)行的2007年1月1日－2010年1月31日207例醫(yī)院獲得性感染（腹膜內(nèi)感染、肺炎、血流感染、皮膚及皮膚軟組織感染等）應(yīng)用替加環(huán)素治療的前瞻性臨床觀察結(jié)果顯示，替加環(huán)素對(duì)Ⅱ期腹膜炎、Ⅲ期腹膜炎、各種醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染、復(fù)雜的皮膚及皮膚軟組織感染的臨床總有效率分別為88%、78%、67%、70%及76%，合計(jì)總有效率為73%；替加環(huán)素對(duì)屎腸球菌、大腸桿菌、MRSA、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌及糞腸球菌的細(xì)菌清除率分別為71%、81%、80%、69%、89%、80%、100%及60%，合計(jì)總細(xì)菌清除率為78%。可見，替加環(huán)素對(duì)各種醫(yī)院獲得性感染有良好的臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效。

3 替加環(huán)素的抗生素后效應(yīng)

在體外藥效學(xué)模式中，隨著替加環(huán)素的藥物濃度超過1 mg·L－1時(shí)，其抑菌作用保持不變。在1～20倍MIC時(shí)，替加環(huán)素的抗生素后效應(yīng)為1～4.5 h，長時(shí)間的抗生素后效應(yīng)支持減少給藥次數(shù)。

4 不良反應(yīng)

Stein等[16]的報(bào)道顯示，833例應(yīng)用替加環(huán)素治療的患者最常見的是消化道相關(guān)性不良反應(yīng)，其中惡心占34%，嘔吐占20%，腹瀉占8%；因嚴(yán)重不良反應(yīng)不能堅(jiān)持整個(gè)療程的僅占3.5%。無血液學(xué)及血清學(xué)的異常改變。

替加環(huán)素引起惡心、嘔吐的發(fā)生率大約為20%～30%，還可引起血淀粉酶、血膽紅素及血尿素氮升高，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率（包括光過敏）與其他四環(huán)素類藥相似。另，18歲以下青少年及孕婦禁用[2]。

5 討論

總的來說，替加環(huán)素對(duì)高度耐藥的細(xì)菌，如MRSA、VRE、PRSP有很好的抗菌效果，對(duì)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌100%敏感，對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌敏感度高。替加環(huán)素[16]通常用于多重皮膚軟組織感染的治療，尤其能穿透深部組織；或用于多重耐藥菌株的感染，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高敏或腎功能不全的患者均有良好的療效。其有較好的抗生素后效應(yīng)、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，在臨床治療上述耐藥菌感染時(shí)值得推薦使用或聯(lián)合其他抗菌藥物使用。但替加環(huán)素應(yīng)用的其中一個(gè)缺點(diǎn)是藥物吸收不良，只有腸外注射給藥才能達(dá)到有效濃度[16]；且要注意的是，在臨床應(yīng)用于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療時(shí)，替加環(huán)素不宜作為常規(guī)使用[18]。

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