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    1 例心臟移植并發(fā)感染患者的藥學(xué)監(jiān)護

    2020-12-19 20:10:57郭媛媛
    天津藥學(xué) 2020年3期
    關(guān)鍵詞:卡泊芬伏立康克莫司

    張 晶,郭媛媛

    (天津市第一中心醫(yī)院,天津 300192)

    心臟移植已成為晚期心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇,免疫抑制治療是心臟移植術(shù)后受者能否長期存活的關(guān)鍵因素。目前臨床上主要應(yīng)用的免疫抑制劑為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)[1]。由于CNI 個體內(nèi)及個體間的藥動學(xué)差異較大,且治療窗窄,臨床上需要進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM),心臟移植患者術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑及患者自身抵抗力低下,感染成為主要并發(fā)癥,其中肺部感染是心臟移植后最常見和最嚴重的感染,亦是移植后生存率的一個主要決定因素[2]?,F(xiàn)有研究證實,多種藥物均會影響他克莫司的血藥濃度,其中三唑類抗真菌藥的影響尤為明顯[3]。現(xiàn)對1 例心臟移植患者并發(fā)肺部真菌感染的病歷進行具體分析,探討臨床中如何針對該類患者進行藥物監(jiān)護。

    1 病例情況

    患者,男,57 歲。因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱1 周”于2019 年1 月1 日入院。入院前1 周出現(xiàn)咳嗽、咳痰,伴發(fā)熱,體溫最高達39 ℃。既往“冠心病”病史14 年,于2018 年8 月11 日行心臟移植術(shù)。入院查體:體溫37.1 ℃,心率81 次/min,呼吸20 次/min,血壓112/83 mmHg。白細胞4.67×109/L,中性粒細胞百分比62.2%,C 反應(yīng)蛋白76.3 mg/L,降鈣素原0.15 ng/ml。胸CT 提示雙肺多發(fā)炎癥。入院診斷“心臟移植術(shù)后、肺炎”。

    2 治療經(jīng)過

    患者入院當(dāng)日(2019 年1 月1 日),即給予經(jīng)典三聯(lián)免疫治療:他克莫司膠囊2 mg/次,1 次/12 h,口服;聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊750 mg/次,1 次/12 h,口服;醋酸潑尼松片10 mg/次,1 次/d,口服。給予厄他培南1 g/次,1 次/d,靜脈滴注,抗感染治療;并聯(lián)合卡泊芬凈50 mg/次,1 次/d,靜脈滴注,抗真菌治療;更昔洛韋250 mg/次,1次/12 h,靜脈滴注,抗病毒治療。1月3 日中午,患者突發(fā)意識不清伴肢體抽搐,靜脈滴注銀杏葉提取物注射液及醒腦靜注射液營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療,并行頭部核磁,顯示左側(cè)額葉軟化灶,并局部核磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI),顯示DWI 高信號及周圍水腫;腦萎縮。1 月5 日監(jiān)測他克莫司血藥濃度為5.6 ng/ml。1 月6 日患者再次發(fā)作抽搐伴意識不清,醫(yī)生給予德巴金抗癲癇,甘油果糖脫水治療。臨床藥師認為患者多次發(fā)生意識不清伴抽搐,與厄他培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相關(guān),遂建議醫(yī)生將厄他培南更換為哌拉西林他唑巴坦4.5 g/次,1 次/8 h,靜脈滴注,繼續(xù)抗感染。1 月10 日痰真菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為角膜假絲酵母菌,對伏立康唑敏感,1 月11 日將卡泊芬凈更改為伏立康唑注射劑200 mg/次,1 次/12 h,靜脈滴注,并將他克莫司的劑量調(diào)整為1 mg/次,1 次/12 h,口服。1 月15 日和17 日兩次復(fù)測他克莫司血藥濃度,分別為25.2 ng/ml和10.3 ng/ml,臨床藥師建議將他克莫司劑量調(diào)整為0.3 mg/次,1 次/12 h,口服,醫(yī)生采納建議。1月19 日他克莫司血藥濃度降低為7.5 ng/ml,并將伏立康唑注射劑更改為伏立康唑片200 mg/次,1 次/12 h,口服。1月24 日復(fù)查他克莫司血藥濃度為6.7 ng/ml,胸CT 示雙肺炎癥較前好轉(zhuǎn)?;颊邿o發(fā)熱,咳嗽癥狀好轉(zhuǎn),出院。

    出院后患者繼續(xù)使用伏立康唑片200 mg/次,1 次/12 h,口服;他克莫司膠囊0.3 mg/次,1 次/12 h,口服;聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊750 mg/次,1 次/12 h,口服;醋酸潑尼松片10 mg/次,1 次/d,口服。臨床藥師建議其出院后1 周復(fù)查他克莫司血藥濃度,若濃度在3~8 ng/ml 可繼續(xù)服用。1 個月后復(fù)查胸部CT,若病灶完全吸收,可以停用伏立康唑,停藥后注意監(jiān)測他克莫司血藥濃度,若低于3 ng/ml,需增加他克莫司的用量,定期監(jiān)測他克莫司血藥濃度。

    3 討論

    3.1 抗感染治療方案分析 心臟移植受體由于術(shù)前心功能衰竭,常并發(fā)多臟器功能不全,術(shù)中經(jīng)歷較長時間的體外循環(huán)及氣管插管、中心靜脈置管等侵入性操作,術(shù)后感染的發(fā)生率較高[4]。此外,心肺交互關(guān)系導(dǎo)致心臟移植受體圍手術(shù)期易出現(xiàn)肺淤血,更容易發(fā)生肺感染[5]。Fishman[6]以移植后感染發(fā)生的時間順序為基礎(chǔ)總結(jié)了感染病原譜的特點,在移植后的第1 個月內(nèi)95%的感染與手術(shù)及重癥監(jiān)護相關(guān),與院內(nèi)感染的病原譜一致。移植的第2~6 個月,由于免疫抑制劑的使用,新的感染類型出現(xiàn)。感染病原體主要以細菌、真菌、病毒、結(jié)核分枝桿菌、肺孢子菌為主,而雙重及混合感染又占有一定的比例[7]。治療上應(yīng)盡早明確病原體,及時給予足量廣譜抗菌藥物。該患者心臟移植術(shù)后5 個月,應(yīng)用他克莫司免疫抑制劑進行治療,結(jié)合其臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果,不能排除混合感染的可能性,遂給予厄他培南聯(lián)合卡泊芬凈與更昔洛韋聯(lián)合治療。后期患者痰真菌培養(yǎng)顯示為角膜假絲酵母菌,對伏立康唑敏感,遂建議將卡泊芬凈更改為伏立康唑繼續(xù)抗真菌治療。

    3.2 厄他培南致中樞系統(tǒng)的不良反應(yīng) 碳青霉烯類抗菌藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、對革蘭陰性菌和陽性菌均有一定的抗菌后效應(yīng)等特點,是臨床上治療嚴重感染的強效抗菌藥物[8]。碳青霉烯類可阻止r-氨基丁酸(GABA)與受體的結(jié)合,從而干擾GABA 的神經(jīng)抑制作用,改變神經(jīng)突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡,引起神經(jīng)毒性,從而導(dǎo)致癲癇發(fā)生的危險性增高[9,10]。厄他培南的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),根據(jù)其嚴重程度可分為早期癥狀(頭痛、頭昏、言語不清、情緒低落等);精神異常(興奮、煩躁不安、胡言亂語、行為異常等);意識障礙(意識淡漠、嗜睡、昏迷等);癲癇樣抽搐(肌陣攣、抽搐、癲癇樣發(fā)作)[11]。

    根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》,臨床藥師對該患者的藥物不良反應(yīng)進行關(guān)聯(lián)性評價:①本患者突發(fā)意識不清伴肢體抽搐是使用厄他培南2 d 后出現(xiàn),時間關(guān)系具有合理性;②中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)屬于厄他培南說明書已經(jīng)記載的不良反應(yīng),且亦有關(guān)于厄他培南引起中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)的相關(guān)報道[11];③本例患者出現(xiàn)中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)后,經(jīng)停藥并對癥治療后好轉(zhuǎn),更換哌拉西林他唑巴坦繼續(xù)抗感染治療無類似癥狀出現(xiàn);④患者入院生命體征平穩(wěn),既往無中樞系統(tǒng)疾病。因此判斷患者出現(xiàn)的中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)很可能是由厄他培南所致。

    3.3 伏立康唑與他克莫司的相互作用及劑量調(diào)整 他克莫司藥動學(xué)特征顯示其主要經(jīng)肝臟CYP3A4 和CYP3A5 代謝;同時也是P-糖蛋白的底物,因此許多藥物可與其發(fā)生相互作用[12]。伏立康唑通過肝臟CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 代謝[13],同時也是這些酶的抑制劑,與多種藥物之間存在相互作用。P-糖蛋白是重要的轉(zhuǎn)運體,在他克莫司和唑類的藥物轉(zhuǎn)運中發(fā)揮著重要作用。然而,與其他唑類不同的是,伏立康唑既不是P-糖蛋白的底物又不是抑制劑,在P-糖蛋白層面,伏立康唑與他克莫司無藥物相互作用。但由于他克莫司50%經(jīng)肝臟通過CYP3A4 酶代謝,伏立康唑可通過抑制肝臟內(nèi)CYP3A4 酶的活性,使他克莫司在肝臟內(nèi)的消除受阻,造成體內(nèi)藥物蓄積。伏立康唑明顯升高他克莫司的血藥濃度,本例患者使用伏立康唑后,他克莫司的血藥濃度升高了4.5 倍。Capone 等[14]研究提示,當(dāng)伏立康唑和他克莫司同時給藥時,他克莫司的劑量可經(jīng)驗性調(diào)整為初始劑量的1/3,此劑量能維持腎移植患者他克莫司正常的血藥濃度。本例患者聯(lián)合伏立康唑后將他克莫司的劑量降低了1/2,高于文獻建議劑量,使他克莫司血藥濃度超出正常范圍,臨床藥師建議將他克莫司劑量降低為原劑量的1/3,他克莫司的血藥濃度降低至正常范圍。有研究提示[15],卡泊芬凈可降低他克莫司的血藥濃度??ú捶覂舾鼡Q為伏立康唑時,他克莫司的血藥濃度明顯上升[16]。本患者更換卡泊芬凈為伏立康唑時,雖然降低了他克莫司一半的劑量,血藥濃度卻升高了4.5 倍,這更應(yīng)該引起臨床藥師的重視。

    國內(nèi)外研究[17,18]證實,伏立康唑的血藥濃度與治療效果和不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān),雖然本例患者未見由伏立康唑引起的不良反應(yīng),但伏立康唑血藥濃度的監(jiān)測是很有必要的。楊玉玲[19]等研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)用他克莫司可以顯著降低伏立康唑日劑量。因此本例患者聯(lián)合使用伏立康唑時,伏立康唑未給予負荷劑量,但也未監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度,這是今后要注意的地方,特別聯(lián)合起始階段更應(yīng)重視。

    4總結(jié)

    感染是心臟移植術(shù)后早期最常見的并發(fā)癥之一,也是主要的致死病因。因此當(dāng)患者發(fā)生感染時,是否能夠快速準(zhǔn)確地用藥,直接影響了患者的存活率。碳青霉烯類抗菌藥物是強效廣譜、不良反應(yīng)相對較少的抗菌藥物,但臨床使用中仍需注意其引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。不同的抗真菌藥對他克莫司血藥濃度的影響各不相同。伏立康唑可升高他克莫司血藥濃度, 適當(dāng)下調(diào)他克莫司的用藥劑量,可避免出現(xiàn)肝腎毒性等藥物過量反應(yīng);而卡泊芬凈可降低他克莫司的血藥濃度,適當(dāng)提高他克莫司的用藥劑量,可避免出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。應(yīng)特別注意的是,當(dāng)伏立康唑與卡泊芬凈進行藥物更換時,他克莫司血藥濃度往往具有較強的波動,此時應(yīng)在給予伏立康唑前將他克莫司減量,并密切監(jiān)測他克莫司濃度變化,及時調(diào)整他克莫司劑量,同時也應(yīng)監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度,在聯(lián)用時首劑不必給予負荷劑量,避免出現(xiàn)血藥濃度過高帶來的不良反應(yīng)。臨床藥師要加強藥物不良反應(yīng)以及藥物相互作用的藥學(xué)監(jiān)護,根據(jù)經(jīng)驗結(jié)果建議臨床及時調(diào)整劑量,必要時更換藥物,提高臨床用藥的有效性和安全性。

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