右美托咪定在圍術(shù)期器官保護作用的藥理學研究進展

何 偉，王迎虎

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院濱海醫(yī)院，天津300480）

右美托咪定（DEX）是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，2009 年美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準該藥用于全麻手術(shù)患者的氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜，并于同年在我國上市。目前在我國臨床已經(jīng)應用很多年了，不僅用于圍術(shù)期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學、減少術(shù)后認知功能障礙（POCD）等方面，而且在圍術(shù)期器官保護方面也顯示出了不錯的臨床應用前景，研究顯示右美托咪定可以減輕器官缺血再灌注損傷，主要通過減少氧自由基的釋放抑制脂質(zhì)過氧化、抑制炎癥因子和凋亡蛋白的異常表達而發(fā)揮作用，下面就右美托咪定在器官保護的藥理學研究及臨床應用進展方面做一綜述。

1 右美托咪定的藥理和藥效學

右美托咪定（DEX）是α2受體激動劑美托咪定的右旋異構(gòu)體，與美托咪定相比，右美托咪定對α2受體的激動選擇性更強，且半衰期較短，約6 min 左右。DEX 作為α2受體激動劑具有高度選擇性，對α2∶α1的選擇性為1 620 ∶1，目前研究認為，α2A/D 受體亞型是右美托咪定的主要作用位點，作用于藍斑核產(chǎn)生類似生理性睡眠，無呼吸抑制，作用于脊髓產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［1，2］。

腦干的藍斑核是腦內(nèi)α2A 受體最豐富的區(qū)域，藍斑是大腦內(nèi)調(diào)節(jié)睡眠與蘇醒的關(guān)鍵部位，也是延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起始。右美托咪定鎮(zhèn)靜和抗焦慮的主要是作用部位是腦干的藍斑核區(qū)域，抑制去甲腎上腺素釋放，此過程也抑制GABA 神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的促眠通路，從而起到了鎮(zhèn)靜和抗焦慮的作用；右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用，主要通過抑制突觸前膜和突觸后膜上的α2A 受體，從而導致位于突觸前膜上的α2受體激動并抑制去甲腎上激素的釋放，最終阻斷疼痛信號傳導［3］。施伍等［4］的研究也顯示右美托咪定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用有明顯的劑量依賴性，小劑量時只表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛作用，而且鎮(zhèn)痛作用可以被鞘內(nèi)注射α2受體拮抗劑育亨賓阻斷，說明右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用主要是通過脊髓的α2受體所介導的。而大劑量時的鎮(zhèn)靜作用并不被鞘內(nèi)注射α2受體拮抗劑育亨賓所阻斷，推斷右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用主要是通過抑制藍斑核與覺醒有關(guān)系的上行神經(jīng)元通路。

2 右美托咪定對器官保護作用的藥理學研究

右美托咪定除了在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等方面有不錯的應用前景外，還通過抑制氧自由基的釋放、抑制不同炎癥因子的釋放、抑制細胞凋亡蛋白的表達等機制而發(fā)揮器官保護作用，同時大量的動物實驗也證實了右美托咪定對不同器官的保護作用。

2.1 右美托咪定對腦缺血再灌注損傷的保護作用 腦缺血后再通，一方面恢復血流供應，有利于清除有毒的代謝產(chǎn)物，促進腦組織的存活和修復，但另一方面其同時通過炎癥因子、細胞凋亡、氧自由基、細胞內(nèi)鈣超載等機制進一步加重局部組織損傷，即所謂再灌注損傷。研究表明腦缺血再灌注過程中大量氧自由基釋放，造成脂質(zhì)過氧化導致腦細胞破裂、凋亡是缺血再灌注損傷的重要機制［5］。

前期有研究報道［6，7］，右美托咪定預處理可以減輕腦缺血再灌注損傷，但具體機制不太明確。研究表明，在腦缺血再灌注損傷過程中激活自噬是腦在缺血再灌注損傷情況下自我保護的代償機制［8］。自噬的激活一方面能夠平衡細胞的合成和分解代謝，為缺血缺氧的細胞功能減輕缺血再灌注損傷，另一方面，自噬可以適時清除損傷和衰老的細胞，為細胞的代謝和生長提供穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境［9］。胡朝勇等［10］對腦缺血再灌注損傷的小鼠造模前30 min 經(jīng)腹腔給予右美托咪定50 μg/kg，結(jié)果顯示造模后24 h 右美托咪定預處理組小鼠的神經(jīng)功能評分、腦梗死體積均小于對照組，而預處理組自噬小體形成的數(shù)量及自噬的表達基因均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；說明右美托咪定預處理可以激活自噬基因的表達，促進自噬小體的形成，有利于減輕腦缺血再灌注的損傷，對術(shù)后腦功能恢復有積極的影響。陶靜等［11］將36 只大鼠隨機分為三組，假手術(shù)組、缺血再灌注組及右美托咪定組（造模前30 min腹腔灌注右美托咪定50 μg/kg），觀察右美托咪定對腦缺血再灌注損傷的保護作用及機制，結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比缺血再灌注組大鼠的腦組織海馬區(qū)呈現(xiàn)明顯的缺血壞死，排列紊亂，細胞破裂、凋亡，而右美托咪定組大鼠的腦組織缺血損傷較缺血再灌注組的損傷明顯減輕，細胞形態(tài)規(guī)則，排列有序。結(jié)果認為右美托咪定可以促進腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）的生成，有利于清除氧自由基，減少脂質(zhì)過氧化，減輕腦組織的損傷，同時可調(diào)節(jié)Nrf2、HO-1 蛋白的表達而抑制氧化應激反應，對腦缺血再灌注損傷有一定的預防作用。

但右美托咪定對腦缺血再灌注損傷的保護作用有其時間局限性，研究認為缺血時間越長，保護作用越弱，邱德亮等［12］對五組大鼠分別于結(jié)扎雙側(cè)頸動脈致缺血后10 min、30 min、1 h、2 h 和3 h 恢復腦部血流，同時輸注1.0 μg/kg 的右美托咪定，輸注時間均為1 h，于缺血再灌注后分別用平衡木法測定各組大鼠的的運動功能，同時檢測各組大鼠腦組織中的NF-kB、TNF-α以及炎癥因子IL-1β，結(jié)果顯示：隨著缺血時間的延長，大鼠的運動功能下降越明顯，而且大鼠腦組織中的NF-kB、TNF-α 以及炎癥因子IL-1β 濃度越高，但都低于對照組（缺血再灌注組）。

2.2 右美托咪定在心肌缺血再灌注損傷中的保護作用 心肌缺血再灌注損傷是指心肌梗死后血運重建、體外循環(huán)后心肌復跳、心肺復蘇后等臨床疾患康復過程中不可避免的病理生理過程。有研究數(shù)據(jù)［13，14］顯示，右美托咪定通過多種途徑、不同的作用機制對心肌缺血再灌注損傷起到保護作用，其機制可能與減輕細胞凋亡、抗氧化應激及消除炎性反應作用有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［15，16］，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）存在于多數(shù)真核細胞中，是一種具有催化活性的蛋白酶，生理狀態(tài)下發(fā)揮修復損傷DNA 的作用，維護DNA 的完整性；但是在應激狀態(tài)下DNA 損傷嚴重，PARP-1 過度表達反而加重心肌細胞的損傷。趙欣等［17］在小鼠心肌缺血模型恢復再灌注前15 min 靜脈給予右美托咪定5 μg/kg，采用Western blot 法檢測心肌組織，發(fā)現(xiàn)PARP-1 活化產(chǎn)物PAR 和凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3 的表達明顯低于對照組（P＜0.05），同時，采用ELISA 法測定心肌組織中TNF-α 和IL-6 的含量明顯低于對照組（P＜0.05），說明右美托咪定在心肌缺血再灌注損傷過程中可以抑制PARP-1 和凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3的過度表達，降低TNF-α 和IL-6 等炎癥因子的水平起到心肌保護的作用。

張靜［18］利用布比卡因的心肌毒性作用造模，對大鼠靜脈持續(xù)泵注0.5%布比卡因2 mg/kg·min-1直至出現(xiàn)心律失常，對照組出現(xiàn)心律失常后處死，而觀察組（右美托咪定30 min 組和右美托咪定60 min 組）分別在出現(xiàn)心律失常后靜脈持續(xù)泵注右美托咪定3 μg/kg·h-1，分別于30 min 和60 min 后處死大鼠，檢測大鼠線粒體Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-Mg2+-ATP 酶、乳酸鹽脫氫酶（LDH）、活性氧（ROS）的活性，超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量及AMPK、SIRT1、PGC-1α mRNA 蛋白表達的變化。結(jié)果顯示：右美托咪定對靜注大量的布比卡因致大鼠心臟毒性有保護作用，與對照組相比，觀察組大鼠心肌組織中大鼠線粒體對心肌有保護作用的Na+-K+- ATP 酶、Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性、超氧化物歧化酶（SOD）含量高于對照組，而對心肌起損傷作用的LDH、丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）的活性顯著降低于對照組（P＜0.05）。另外，AMPK 有“細胞能量受體”之稱，是通過生成ATP 和減少ATP 的消耗調(diào)節(jié)細胞能量代謝的關(guān)鍵分子［19］。SIRT1 是一種組蛋白去乙?；?，主要存在于細胞核內(nèi)，在一定的條件下會轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中參與調(diào)節(jié)多種重要的生物學功能［20］。AMPK 和SIRT1分別通過AMP/ATP 的能量狀態(tài)和NAD+/NADH 的氧化還原狀態(tài)來感知細胞環(huán)境的變化來激活SIRT1，并通過增加細胞內(nèi)NAD+/NADH 的氧化還原狀態(tài)來影響PGC -1α mRNA 的活性，右美托咪定可促進AMPK、SIRT1、PGC-1α mRNA 蛋白的表達，增強心臟超氧化物歧化酶（SOD）活性和抑制丙二醛（MDA）和活性氧自由基（ROS）的生成，以保持線粒體功能和減弱氧化應激反應而發(fā)揮心肌保護的作用［21］。

2.3 右美托咪定在肺缺血再灌注損傷中的保護作用 右美托咪定是高選擇性α2受體激動藥，在多種肺損傷模型中均顯示其良好的肺保護作用，尤其在心、胸外科手術(shù)中的應用，不僅能夠提高肺的氧合功能、減少肺內(nèi)分流，而且能夠增強缺氧性肺血管收縮效應，減輕炎癥反應［22，23］。右美托咪定還可通過促進肺毛細血管收縮改善肺部氧合功能，避免肺組織缺氧性損傷［24］。

研究顯示［25］，肺缺血過程中導致活性氧的過量生成，促進超氧化物和其他活性氧（ROS）生成，細胞內(nèi)鈣離子大量積聚，氧自由基大量生成，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）異常開放，線粒體膜電位（MMP）下降，引發(fā)線粒體功能障礙，導致ATP 合成受損，線粒體能量代謝障礙，線粒體腫脹，釋放細胞色素c 等促細胞凋亡因子，激活凋亡通路，導致細胞凋亡。朱楚云等［26］對肺缺血再灌注大鼠模型用右美托咪定預處理，結(jié)果顯示，預處理組病理顯示肺損傷明顯減輕，乳酸脫氫酶（LDH）釋放減少，肺組織中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）含量減少，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，ATP 生成增加，線粒體腫脹程度減輕，線粒體膜電位（MMP）上升（P＜0.05），由此可見，右美托咪定的肺保護作用可能與減輕線粒體損傷，減少氧化應激反應，抑制凋亡通路的激活有關(guān)。

肺組織缺血再灌注損傷后受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）和混合系列蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域（MLKL）是細胞凋亡的重要分子，因此，蛋白激酶3（RIPK3）和混合系列蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域（MLKL）的表達水平可作為細胞損傷程度的指標［27］。李夢倩等［28］對大鼠離體肺組織進行缺血再灌注損傷造模，右美托咪定組在再灌注時灌流液中加入10 nmol/L 的右美托咪定，結(jié)果顯示，右美托咪定組肺組織光鏡下顯示結(jié)構(gòu)破壞明顯小于對照組，而且右美托咪定組肺組織蛋白激酶3（RIPK3）和混合系列蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域（MLKL）的蛋白含量明顯低于對照組（P＜0. 05）。說明右美托咪定可減輕大鼠離體肺組織缺血再灌注損傷有一定的保護作用，其機制可能與抑制蛋白激酶3（RIPK3）和混合系列蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域（MLKL）的表達有關(guān)。

2.4 右美托咪定的肝腎保護作用 右美托咪定不論在動物實驗還是臨床應用，均顯示其對器官缺血再灌注損傷有多重保護作用，經(jīng)右美托咪定預處理的患者術(shù)后24 h 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）等肝腎功能指標的明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）［29］。魏勤等［30］對肝缺血再灌注損傷的大鼠模型在造模前30 min 腹腔注射右美托咪定50 μg/kg 預處理，結(jié)果顯示，實驗組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、MDA、IL-6水平、髓過氧化物酶（MPO）活性、外周血中性粒細胞（PMN）計數(shù)、磷酸化酪氨酸蛋白激酶-1（p-JAK1）和磷酸化信號轉(zhuǎn)導激活轉(zhuǎn)錄因子-3（p-STAT3）蛋白表達均顯著低于對照組組（P＜0.01），說明右美托咪定通過抑制氧化應激和炎性反應，并抑制JAK/STAT 通路激活而發(fā)揮肝保護作用。

腎缺血再灌注損傷過程中會引起腎組織細胞壞死、凋亡等病理過程，腎損傷過程中會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激反應蛋白高表達，Su 等［31］報道稱，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激凋亡途徑是重要的內(nèi)源性凋亡途徑之一，Caspase-12 是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜上的促凋亡分子，是該途徑的重要凋亡蛋白。杜剛等［32］對大鼠腎蒂夾扎45 min 后進行再灌注，觀察組在夾扎腎蒂前30 min 用右美托咪定預處理，結(jié)果顯示，右美托咪定組的ER 應激反應及凋亡相關(guān)因子CHOP、ATF6 和Cleaved Caspase-12 表達水平明顯低于對照組（P＜0.05）。可見右美托咪定預處理可以抑制與ER 應激反應相關(guān)的凋亡因子的表達，從而起到腎保護作用。

血管內(nèi)皮表面覆蓋有一層內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)，而內(nèi)皮糖萼由多種膜蛋白和寡糖鏈成分組成，主要是多配體聚糖（Syndecan-1）。糖萼參與多種器官損傷的早期病理變化，缺血-再灌注損傷是造成糖萼破壞的病理因素之一［33］。曹瑞娜等［34］對大鼠夾扎腎蒂前30 min 用右美托咪定25 μg/kg 腹腔灌注預處理，腎缺血45 min 后進行再灌注造模，再灌注24 h 后分別檢測血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、采用Western blot 法測定腎組織多配體聚糖1（Syndecan-1）、乙酰肝素酶1（Heparanase-1）、血管生成素受體2（Tie2）蛋白含量，結(jié)果顯示右美托咪定組腎組織病理性損傷明顯減輕，電鏡和共聚焦顯微鏡下腎小球內(nèi)皮糖萼結(jié)構(gòu)破壞明顯減輕，腎組織Syndecan-1、Tie2 蛋白含量明顯升高（P＜0.05），Heparanase-1 蛋白含量明顯降低（P＜0.05），血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）含量低于對照組（P＜0.05）。說明右美托咪定預處理對腎缺血再灌注損傷有保護作用，其機制可能是右美托咪定通過保護和重建腎小球內(nèi)皮糖萼，抑制Heparanase-1 以及激活Tie2 受體有關(guān)。

綜上所述，右美托咪定不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等臨床效果，而且有心、腦、腎等多重器官保護作用。右美托咪定的器官保護作用不論從動物模型還是臨床研究都有確切的理論依據(jù)，其器官保護作用主要通過抑制炎癥因子的釋放、抑制細胞凋亡通路的激活、抑制氧化應激反應的過度表達等機制而發(fā)揮作用。