巴利昔單抗在心臟移植免疫誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用

侯 杰

（泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院，天津 300457）

心臟移植是目前治療終末期心臟疾病的有效手段之一，隨著心臟移植手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，術(shù)后受者生存率逐漸提高。文獻(xiàn)報(bào)道，心臟移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)25% ~ 30%，是導(dǎo)致移植心臟失功的重要因素，甚至危及受者遠(yuǎn)期生存［1］。尤其是對(duì)于具有高危排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、糖皮質(zhì)激素耐藥、腎功能不全的心臟移植受者，需要尋找更好的免疫誘導(dǎo)方法，因?yàn)檫@些受者不宜長(zhǎng)期、大劑量使用糖皮質(zhì)激素或具有腎毒性的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。自20 世紀(jì)60 年代末多克隆抗體和80 年代單克隆抗體相繼應(yīng)用于臨床以來(lái)，多年的臨床實(shí)踐和研究證明，心臟移植免疫誘導(dǎo)治療可顯著降低術(shù)后早期移植物功能不全發(fā)生率，減少合并腎功能不全受者排斥反應(yīng)的發(fā)生，并使術(shù)后早期無(wú)糖皮質(zhì)激素或較低劑量糖皮質(zhì)激素的維持免疫抑制方案成為可能［2］。

多克隆抗體抗淋巴細(xì)胞球蛋白（anti-lymphocyte globulin，ALG）和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）曾是免疫誘導(dǎo)治療的主要藥物，但近年來(lái)單克隆抗體，尤其是白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）受體拮抗劑的應(yīng)用逐漸增加。目前，臨床常用的IL-2 受體拮抗劑為巴利昔單抗，本文旨在對(duì)巴利昔單抗的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)等一并進(jìn)行敘述，總結(jié)其在心臟移植中的應(yīng)用及臨床研究進(jìn)展，并將巴利昔單抗和ATG 在心臟移植免疫誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用進(jìn)行比較，以期為心臟移植免疫誘導(dǎo)劑的合理使用提供參考。

1 心臟移植的免疫誘導(dǎo)治療

免疫抑制治療包括誘導(dǎo)、維持和抗排斥反應(yīng)治療。器官移植過(guò)程中，移植后短期內(nèi)受者抗供者排斥反應(yīng)最為強(qiáng)烈，這是由于缺血再灌注損傷和外科創(chuàng)傷增加了供者抗原表達(dá)所導(dǎo)致的。免疫誘導(dǎo)治療的目的，是在器官移植排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)最高時(shí)，提供高強(qiáng)度免疫抑制［3-4］。目前認(rèn)為，免疫誘導(dǎo)治療并不能使所有受者獲益，最有可能會(huì)從心臟移植免疫誘導(dǎo)治療中獲益的受者人群，包括致死性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的年輕受者，以及非裔、人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）嚴(yán)重不匹配、移植前群體反應(yīng)性水平較高、應(yīng)用心室輔助裝置支持的受者［5］。

近年來(lái)，IL-2 受體拮抗劑越來(lái)越多地應(yīng)用于心臟移植免疫誘導(dǎo)治療。據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）2019年年報(bào)顯示［1］，2010 年1 月—2018 年6 月，53.4%的心臟移植受者應(yīng)用抗體制劑進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，其中，30.6%的受者應(yīng)用IL-2 受體拮抗劑，22.6%的受者應(yīng)用ALG 或ATG。中國(guó)心臟移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2015 年至2017 年中國(guó)內(nèi)地心臟移植免疫誘導(dǎo)治療比例＞90%，幾乎全部應(yīng)用IL-2 受體拮抗劑［6-8］。

2 巴利昔單抗

2.1 作用機(jī)制 移植器官的排斥反應(yīng)是免疫系統(tǒng)、天然免疫和適應(yīng)性免疫對(duì)外來(lái)物質(zhì)或抗原的自然反應(yīng)結(jié)果，是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括外來(lái)抗原、T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子、黏附因子，以及表達(dá)在多種細(xì)胞上的膜蛋白之間的相互作用［9，10］。但是，器官排斥這個(gè)過(guò)程主要是由T 細(xì)胞介導(dǎo)的，分為抗原提呈、T 細(xì)胞識(shí)別、激活、增殖和免疫應(yīng)答幾個(gè)重要的步驟。

IL-2 的誘導(dǎo)生成繼而對(duì)T 細(xì)胞的活化是移植物發(fā)生急性排斥反應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制。由于IL-2 受體只在活化的T 細(xì)胞上表達(dá)，促使人們研究針對(duì)第三信號(hào)的主要受體-IL-2 受體的單克隆抗體治療方法。巴利昔單抗是一種人鼠嵌合的IgG1κ 單克隆抗體，主要針對(duì)IL-2 受體的α 鏈，即活化T 細(xì)胞表面的CD25 抗原。其能夠選擇性結(jié)合T 細(xì)胞的IL-2 受體，阻止IL-2 與受體復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)抑制IL-2 介導(dǎo)的T 細(xì)胞活化和增殖而發(fā)揮免疫抑制作用，降低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率［11-14］。

2.2 藥代動(dòng)力學(xué) 注射20 mg 巴利昔單抗后，30 min內(nèi)血藥濃度峰值達(dá)到（7.1±5.1）mg/L。當(dāng)濃度＞0.2 mg/L時(shí)，即可完全并穩(wěn)定地阻斷循環(huán)中T 細(xì)胞表面的IL-2受體。當(dāng)濃度＜0.2 mg/L 時(shí)，CD25 抗原的表達(dá)約在1 ～2周內(nèi)恢復(fù)到治療前水平［15］。在單次劑量不斷增加至最高60 mg 的過(guò)程中，藥物的峰濃度和濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）的增加，與劑量成正比。巴利昔單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積為（8.6±4.1）L，終末半衰期為（7.2±3.2）d，總?cè)梭w清除率為（41±19）ml/h，其清除半衰期不受年齡（20 ～69 歲）、性別和種族的影響［16］。

一項(xiàng)對(duì)39 名兒科患者進(jìn)行的巴利昔單抗藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示［17］，嬰兒和兒童（年齡1 ～11 歲，n=25）的穩(wěn)態(tài)分布容積為（4.8±2.1）L，半衰期為（9.5±4.5）d，清除率為（17±6）ml/h。在這個(gè)年齡段的患者，清除率均約為成人患者的50%，并且年齡（1 ～11 歲）、體重（9 ～37 kg）或體表面積（0.44 ～1.20 m2）對(duì)清除率沒(méi)有影響。青少年（年齡12 ～16 歲，n=14）的穩(wěn)態(tài)分布容積為（7.8±5.1）L，半衰期為（9.1±3.9）d，清除率為（31±19）ml/h，巴利昔單抗在青少年患者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成年患者相似。

2.3 臨床應(yīng)用

2.3.1 成人患者 鄭哲等［18］連續(xù)收集了接受心臟移植的受者共214 例，其中男性173 例，女性41 例，移植時(shí)年齡（46.5±12.2）歲。所有受者均在術(shù)前1 h 和術(shù)后4 d各應(yīng)用1 次巴利昔單抗，劑量為20 mg/次，聯(lián)合三聯(lián)免疫抑制方案（環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯和皮質(zhì)激素）進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療。術(shù)后采用心內(nèi)膜活檢診斷排斥反應(yīng)，按照ISHLT 的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，并對(duì)受者隨訪1 年，收集心內(nèi)膜活檢及發(fā)生排斥反應(yīng)的資料，觀察術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況及死亡情況。結(jié)果顯示，按照ISHLT 的標(biāo)準(zhǔn)，心臟移植受者術(shù)后早期排斥反應(yīng)發(fā)生率僅為5.6%（12/214），術(shù)后1 年，143 例受者接受心臟活檢，排斥反應(yīng)發(fā)生率為7.7%（11/143）。受者術(shù)后1 年內(nèi)總體累積病死率為3.3%（7/214）。術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)，常規(guī)痰培養(yǎng)出現(xiàn)陽(yáng)性者7 例，均無(wú)明顯的臨床癥狀及肺部體征和X 線表現(xiàn)，經(jīng)預(yù)防治療后均痊愈；術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)共有11 例受者發(fā)生急性腎功能不全，發(fā)生率為5.1%（11/214），無(wú)受者發(fā)生肝功能衰竭。因此，巴利昔單抗聯(lián)合常規(guī)三聯(lián)免疫抑制方案對(duì)預(yù)防心臟移植術(shù)后早期急性排斥反應(yīng)是安全、有效的。

Banchs 等［19］回顧性分析了58 例心臟移植受者的病例資料，其中，27 例受者應(yīng)用巴利昔單抗聯(lián)合三聯(lián)免疫抑制方案（環(huán)孢素或他克莫司、嗎替麥考酚酯和潑尼松）進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，31 例受者單一應(yīng)用三聯(lián)免疫抑制方案誘導(dǎo)治療。結(jié)果顯示，移植后17 周內(nèi)，巴利昔單抗組排斥反應(yīng)的發(fā)生有20 次，而對(duì)照組有58 次；移植后1 年內(nèi)，巴利昔單抗組排斥反應(yīng)的發(fā)生有22 次，而對(duì)照組有67 次；在1 年時(shí)，巴利昔單抗組與對(duì)照組相比，患者的肌酐清除率更高，并且兩組之間因感染而住院或死亡方面沒(méi)有差異。結(jié)果表明，巴利昔單抗的應(yīng)用可顯著減少心臟移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)次數(shù)，而且巴利昔單抗的應(yīng)用對(duì)患者的腎功能、感染風(fēng)險(xiǎn)或病死率方面沒(méi)有負(fù)面影響。

2.3.2 兒童患者 兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，對(duì)外來(lái)器官的耐受性較高，排斥反應(yīng)相對(duì)較弱。但有研究表明，排斥反應(yīng)是移植患兒30 d 內(nèi)死亡的主要原因之一，發(fā)生率僅次于移植物衰竭和感染［20］。因此，早期的免疫誘導(dǎo)治療，對(duì)于預(yù)防排斥反應(yīng)和感染尤為關(guān)鍵。

陳思等［21］回顧性分析了2008 年9 月—2015 年12 月單中心實(shí)施的23 例兒童心臟移植的資料，其中男性12 例，女性11 例，患兒行心臟移植時(shí)年齡為3 個(gè)月至18 歲。術(shù)前診斷包括心肌病16 例（69.6%），先天性心臟病5 例（21.7%），心臟腫瘤2 例（8.7%）。所有患兒均應(yīng)用巴利昔單抗進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，對(duì)于體重＜35 kg 的患兒，總劑量為20 mg，分2 次給予，10 mg/次；體重≥35 kg的患兒，總劑量為40 mg，分2 次給予，20 mg/次。首次給藥于移植手術(shù)前2 h 內(nèi)給予，第2 次于移植術(shù)后4 d 給予。維持期免疫治療方案采用環(huán)孢素（或他克莫司）+嗎替麥考酚酯+醋酸潑尼松聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，23 例兒童中，術(shù)后14 例出現(xiàn)1 種或以上并發(fā)癥，包括心功能不全4 例，心律失常2 例，肺部感染6 例，腎功能不全2 例，排斥反應(yīng)3 例，2 例受者出現(xiàn)心功能衰竭，需要體外膜肺氧合輔助。所有患兒均康復(fù)出院，住院期間存活率為100%；術(shù)后隨訪率為100%，院外隨訪時(shí)間為1 個(gè)月至5 年10 個(gè)月，僅1 例患兒術(shù)后因原發(fā)性移植物功能衰竭猝死。

Grundy 等［22］回顧性了醫(yī)院2000 年1 月—2007 年9 月接受心臟移植手術(shù)的兒童，排除用藥數(shù)據(jù)不足、活檢數(shù)據(jù)不足及并發(fā)代謝性疾病等情況后，最終納入121 例患兒，并將患兒分為三組：未應(yīng)用巴利昔單抗組（n=29），脫離體外循環(huán)后給予第一劑巴利昔單抗組（n=33），器官植入前給予第一劑巴利昔單抗組（n=59），所有患兒均同時(shí)應(yīng)用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑/雷帕霉素靶蛋白抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司或西羅莫司）、抗增殖劑（嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤）和潑尼松龍進(jìn)行免疫抑制治療。所有患者在術(shù)后第1 日和第10 日測(cè)定CD25 計(jì)數(shù)。結(jié)果顯示，所有接受巴利昔單抗的患兒在移植后24 h 和至少10 d 內(nèi)的CD25 計(jì)數(shù)為0.2%，表明無(wú)論在脫離體外循環(huán)后或器官植入前給予巴利昔單抗，巴利昔單抗均能有效抑制CD25 計(jì)數(shù)。未應(yīng)用巴利昔單抗組術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)無(wú)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為75.9%（22/29），脫離體外循環(huán)后給予巴利昔單抗組為75.8%（25/33），器官植入前給予巴利昔單抗組為94.9%（56/59），表明在移植前給予巴利昔單抗能減少急性排斥反應(yīng)，但脫離體外循環(huán)后給藥未看到類似的結(jié)果。

2.3.3 腎功能不全患者 在術(shù)前，心臟移植受者會(huì)發(fā)生腎功能損害，這主要是由于心功能不全會(huì)引起腎臟灌注不足，加之術(shù)中心肺轉(zhuǎn)流、低溫、低灌注以及術(shù)后各種藥物對(duì)腎臟的毒性作用，使得患者術(shù)后發(fā)生一過(guò)性腎功能不全或急性腎功能衰竭的可能性增大［23］。

Rosenberg 等［24］收集了基線腎功能較差的心臟移植受者25 例，這些受者肌酐清除率在35 ～50 ml/min之間或血清肌酐＞221 μmol/L，均應(yīng)用巴利昔單抗進(jìn)行誘導(dǎo)治療。主要方案為在心臟移植前立即靜脈注射20 mg，術(shù)后第4 日再靜脈注射20 mg，并在術(shù)后第4 日開(kāi)始使用環(huán)孢素，劑量為1 ～2 mg/kg，然后逐漸滴定至2 ～6 mg/kg（根據(jù)腎功能調(diào)整），直到達(dá)到目標(biāo)血清水平。研究同時(shí)設(shè)立了低危環(huán)孢素組，該組33 例患者無(wú)腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)，接受環(huán)孢素誘導(dǎo)治療；以及確定了高危環(huán)孢素組，該組32 例有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者接受環(huán)孢素誘導(dǎo)方案，這兩組患者術(shù)前即開(kāi)始給予環(huán)孢素1 ～3 mg/kg 治療（根據(jù)腎功能調(diào)整）。結(jié)果顯示，巴利昔單抗組患者術(shù)后血清肌酐增加值小于高危環(huán)孢素組，與低危環(huán)孢素組相當(dāng)；在排斥反應(yīng)發(fā)生率方面，巴利昔單抗組無(wú)排斥反應(yīng)發(fā)生，高危環(huán)孢素組排斥反應(yīng)發(fā)生率為13%，低危環(huán)孢素組為3%。研究提示，心臟移植受者應(yīng)用巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，可延遲術(shù)后環(huán)孢素的使用且不增加排斥反應(yīng)發(fā)生率，并降低術(shù)后腎功能不全發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

Delgado 等［25］對(duì)術(shù)前腎功能不全的心臟移植受者應(yīng)用巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，并隨訪6 個(gè)月，這些受者術(shù)前3 個(gè)月平均血清肌酐水平＞200 μmol/L。結(jié)果顯示，6個(gè)月后，所有患者均存活，患者移植前血清肌酐平均為（243.3±48.1）μmol/L，術(shù)后1 周、1 個(gè)月和6 個(gè)月血清肌酐平均為（180.7±39.8）、（166.4±57.9）和（179.0±45.0）μmol/L，均顯著低于術(shù)前，且開(kāi)始應(yīng)用環(huán)孢素時(shí)間平均延遲至術(shù)后7.3 d。結(jié)果表明，應(yīng)用巴利昔單抗對(duì)術(shù)前合并腎功能不全的心臟移植受者進(jìn)行誘導(dǎo)治療，可在移植后早期和6 個(gè)月內(nèi)對(duì)腎功能給予保護(hù)，同時(shí)延遲啟動(dòng)術(shù)后環(huán)孢素的使用更有利于保護(hù)腎功能。

2.4 不良反應(yīng) 巴利昔單抗不良反應(yīng)較少，少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、乏力、頭痛、胸痛、咳嗽、血壓升高、血糖升高、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、貧血等［2］。但是，部分患者首次應(yīng)用或二次移植使用首劑巴利昔單抗時(shí)，可出現(xiàn)高敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、瘙癢、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、支氣管痙攣、肺水腫等，對(duì)于這類患者，一旦發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，必須立即停用巴利昔單抗并且不能再次使用第2 劑［3］。

Mehra 等［26］開(kāi)展了評(píng)估巴利昔單抗應(yīng)用于心臟移植受者安全性的多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲研究。5 個(gè)移植中心的56 例心臟移植受者被隨機(jī)分組接受雙盲治療，其中25 例受者應(yīng)用巴利昔單抗治療，31例受者應(yīng)用安慰劑治療，所有受者均同時(shí)應(yīng)用環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制治療，移植后隨訪時(shí)間為1 年。研究顯示，巴利昔單抗組與安慰劑組相比，兩組受者在貧血、發(fā)熱、水腫、高血糖、腎損害、高血壓及感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率方面沒(méi)有差異。與安慰劑相比，巴利昔單抗不會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染，也無(wú)惡性腫瘤的報(bào)告及細(xì)胞因子釋放綜合征的跡象。結(jié)果表明，巴利昔單抗總體耐受性良好，在移植后的第一年內(nèi)，總體安全性與安慰劑相當(dāng)。

Nashan 等［27］共納入了376 例患者進(jìn)行研究，其中巴利昔單抗組190 例，安慰劑組186 例。巴利昔單抗總劑量為40 mg，分2 次給藥，20 mg/次，第1 次給藥是在移植前2 h，第2 次給藥是在移植后的第4 日。所有患者在研究期間均同時(shí)接受環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制治療，隨訪時(shí)間為12 個(gè)月。結(jié)果顯示，巴利昔單抗的急性耐受性良好，無(wú)細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生，且巴利昔單抗組與安慰劑組相比，患者在細(xì)菌、病毒或真菌感染等發(fā)生率方面無(wú)明顯差異。

3 巴利昔單抗與ATG 在心臟移植免疫誘導(dǎo)治療中應(yīng)用的比較

ATG 臨床上應(yīng)用的多為兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白，是從經(jīng)人胸腺細(xì)胞免疫的家兔體內(nèi)提取的免疫球蛋白，為多種抗體的混合物。其作用于T 細(xì)胞的選擇性免疫抑制劑，基本機(jī)制是致使T 細(xì)胞耗竭［28-30］。給藥后大量的細(xì)胞溶解使大量的細(xì)胞因子釋放，這些細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱、瘙癢、低血壓，甚至支氣管痙攣。ATG 因會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征等不良反應(yīng)，限制了其在國(guó)內(nèi)普遍地應(yīng)用。然而，有關(guān)巴利昔單抗與ATG在心臟移植免疫誘導(dǎo)中的相關(guān)研究，國(guó)外已開(kāi)展較多，但結(jié)論尚不一致。

3.1 成人患者 Ansari 等［31］對(duì)ISHLT 數(shù)據(jù)庫(kù)中9 282例成人心臟移植受者，共計(jì)9 324 例次移植使用的不同免疫誘導(dǎo)方案進(jìn)行了比較分析，平均隨訪時(shí)間為3年（范圍0 ～12 年），結(jié)果顯示：巴利昔單抗組與ATG組相比，移植后1 年生存率（90%和91%，P=0.858）相似，但巴利昔單抗組5 年（77%和82%，P=0.005）和10年（64%和67%，P=0.007）生存率較差。巴利昔單抗組因移植物衰竭（P=0.012）、心血管事件（P=0.016）與感染（P=0.037）導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于ATG 組，但在移植后7 年以上，ATG 組因惡性腫瘤（P=0.07）導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于巴利昔單抗組。

不同的研究得到的結(jié)果，存在一定的差異。Mattei等［32］開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、開(kāi)放式研究，比較成人心臟移植受者應(yīng)用巴利昔單抗和ATG 誘導(dǎo)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者療效相似，到第6 個(gè)月時(shí)，兩組患者均無(wú)血清病、過(guò)敏或急性超敏反應(yīng)、皮疹或惡性腫瘤等不良反應(yīng)的發(fā)生，但巴利昔單抗組的其他不良反應(yīng)發(fā)生率（包括感染、發(fā)熱、血小板減少和白細(xì)胞減少）顯著低于ATG 組（50%和78.6%，P＜0.01），感染病死率也低于ATG 組（0/38 和6/42，P=0.027）。

3.2 兒童患者 Butts 等［33］對(duì)ISHLT 數(shù)據(jù)庫(kù)中3 065例應(yīng)用巴利昔單抗或ATG 誘導(dǎo)治療的兒童心臟移植受者進(jìn)行了分析，并采用傾向性評(píng)分匹配隊(duì)列，消除兩組受者在年齡、性別、心臟診斷等方面的差異，從而減少分析中的偏差。結(jié)果顯示：巴利昔單抗組1 年、5 年和10 年移植物存活率分別為91.1%、74.2%和53.0%，而ATG 組1 年、5 年和10 年移植物存活率分別為90.6%、79.0%和63.0%，與巴利昔單抗組相比，ATG 組的移植物存活率總體上有提高的趨勢(shì)。巴利昔單抗組相比ATG 組早期排斥反應(yīng)顯著增加（17.5%和13.3%，P= 0.04），雖然兩組患者感染導(dǎo)致的病死率沒(méi)有差異，但巴利昔單抗組患者出院前感染的發(fā)生率低于ATG 組（21.1%和23.2%，P=0.03）。

Ansari 等［34］分析了美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）數(shù)據(jù)庫(kù)中2 275 例兒童心臟移植受者，其中685 例患者應(yīng)用巴利昔單抗誘導(dǎo)治療，1 590 例患者應(yīng)用ATG 誘導(dǎo)治療。結(jié)果顯示，兩組患者1 年生存率（90%和89%，P= 0.727）相似，但巴利昔單抗組患者5 年（68%和76%，P＜0.001）和10年（49%和65%，P＜0.001）的生存率均低于ATG 組。多因素分析結(jié)果提示，應(yīng)用巴利昔單抗治療的患者與ATG 相比，病死率風(fēng)險(xiǎn)增加了27%（HR=1.27，95%CI為1.02-1.57，P＜0.03）。同時(shí)，與ATG 相比，巴利昔單抗的應(yīng)用增加了患者慢性排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但與藥物不良反應(yīng)（包括心血管疾病、感染和惡性腫瘤）相關(guān)的病死率兩組之間沒(méi)有顯著差異。

目前尚未檢索到系統(tǒng)比較巴利昔單抗和ATG 在成人和兒童心臟移植受者中應(yīng)用獲益與風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析，要明確不同抗體誘導(dǎo)方案在心臟移植中的應(yīng)用價(jià)值，需要更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

綜上所述，巴利昔單抗在心臟移植受者的免疫誘導(dǎo)治療中應(yīng)用廣泛，其應(yīng)用可以顯著減少心臟移植術(shù)后早期急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，且在移植后的感染發(fā)生率方面未表現(xiàn)出顯著增加的趨勢(shì)。同時(shí)，巴利昔單抗的應(yīng)用還可以延遲或減少應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，這將有利于保護(hù)腎功能以及促進(jìn)心臟功能恢復(fù)。然而，如需進(jìn)一步明確不同免疫抑制劑在心臟移植中的應(yīng)用價(jià)值差異，還需要多中心、大樣本、前瞻性的臨床對(duì)照研究，從而促進(jìn)其更合理地使用免疫抑制劑，最大限度地減少其相關(guān)并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生。