基于數(shù)據(jù)挖掘的外治燒燙傷中藥復(fù)方專(zhuān)利用藥規(guī)律研究

黎祖鳴 ，肖瑤 ，陳雪如 ，張芷童 ，李鎮(zhèn)南 ，黃雨欣 ，盧月 ，劉娜

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510405；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州，510400；5.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510006

燒燙傷是臨床常見(jiàn)的急性意外損害類(lèi)疾病，因人體皮膚直接或間接與熱源（如高壓電、熱液、蒸汽、火焰、高溫金屬、化學(xué)物質(zhì)等）發(fā)生接觸導(dǎo)致[1]，表現(xiàn)為疼痛、細(xì)菌感染等癥狀。西醫(yī)治療燒燙傷以化學(xué)藥物為主，如抗菌藥物、銀鹽、人表皮生長(zhǎng)因子等，主要作用有消炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)創(chuàng)面愈合，療效顯著，但存在不同程度的不良反應(yīng)[2-3]。燒燙傷屬中醫(yī)學(xué)“水火燙傷”“火瘡”“火燒瘡”“湯火瘡”范疇，基本病機(jī)為熱力作用肌表，損傷皮膚，導(dǎo)致局部氣血凝滯、經(jīng)絡(luò)阻塞；衛(wèi)氣受損首當(dāng)其沖，營(yíng)衛(wèi)不從，衛(wèi)失固護(hù)，營(yíng)失鎮(zhèn)守，營(yíng)陰外滲而為水皰、滲出；水皰、滲出過(guò)度耗傷陰津，陰傷陽(yáng)脫而致脫證，火毒內(nèi)陷內(nèi)攻臟腑而致陷證，病久可致脾胃虛和氣血虛[4]。中醫(yī)外治法治療燒燙傷療效顯著，且具有操作簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)[5]。

外治法治療燒燙傷的國(guó)家專(zhuān)利復(fù)方由臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而來(lái)，具有較高權(quán)威性和實(shí)用性，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法探究國(guó)家專(zhuān)利復(fù)方外治燒燙傷用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療燒燙傷研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

檢索國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站（http://epub.sipo.gov.cn），選擇高級(jí)查詢，檢索式：（“燒傷”或“燙傷”或“燒燙傷”或“灼傷”）和（“中藥”或“方劑”或“中成藥”或“中醫(yī)”）。檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2023年6月30日。檢索時(shí)間為2023年6月30日。

1.2 專(zhuān)利篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①主要功效為治療燒燙傷中藥復(fù)方專(zhuān)利；②專(zhuān)利名稱未明確說(shuō)明治療燒燙傷，但詳情頁(yè)中說(shuō)明本方可治療燒燙傷的專(zhuān)利；③用法為外用。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①中西醫(yī)聯(lián)合治療或聯(lián)合其他治療方法的專(zhuān)利；②含有西藥或中藥提取物，或?qū)＠麅?nèi)容為單味中藥的專(zhuān)利；③中藥內(nèi)服型專(zhuān)利；④沒(méi)有明確藥物組成的專(zhuān)利；⑤藥物組成相同，不同劑型、作者、時(shí)間只選取其中1項(xiàng)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

剔除化學(xué)用品和藥用輔料，如L-胱氨酸、聚乙二醇、卡波姆、蜂蠟、白砂糖、醋、白酒、動(dòng)植物油脂等；參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]《中華本草》[7]和《中藥學(xué)》[8]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，對(duì)產(chǎn)地、炮制方法不同的藥物進(jìn)行規(guī)范，如“生龍骨”“煅龍骨”統(tǒng)一為“龍骨”，“黃連”“川連”統(tǒng)一為“黃連”等，以上參考文獻(xiàn)中未記載的中藥保留原數(shù)據(jù)。由2名研究人員分別獨(dú)立錄入，錄入完成后由第3名研究人員檢查及校對(duì)，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2019建立中藥復(fù)方數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)藥物頻次、頻率、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并篩選高頻藥物。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0軟件，運(yùn)用Apriori算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，利用Cytoscape3.7.1進(jìn)行可視化展示；使用SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，以Pearson相關(guān)系數(shù)為度量標(biāo)準(zhǔn)、組間聯(lián)接為聚類(lèi)方法，得出樹(shù)狀圖并總結(jié)藥物配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 藥物納入情況

共納入外治燒燙傷的中藥復(fù)方專(zhuān)利1 147項(xiàng)，包含處方1 147首，涉及藥物1 325味。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)處方組成藥物的使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，納入處方平均用藥數(shù)為8味，使用頻次前10位分別為冰片、地榆、大黃、黃柏、黃連、紫草、當(dāng)歸、沒(méi)藥、白芷、乳香，以使用頻次＞50的中藥為高頻中藥，共42味，以清熱藥、活血化瘀藥、收斂止血藥為主，見(jiàn)表1。

表1 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方高頻藥物（頻次＞50）

2.3 性味歸經(jīng)

對(duì)高頻藥物進(jìn)行分析，藥性以寒性最多，其次為微寒、溫和平；藥味以苦最多，其次為甘、辛；藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)最多，其次為心經(jīng)、肺經(jīng)。見(jiàn)圖1～圖3。

圖1 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方高頻藥物藥性分布（頻次＞50）

圖2 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方高頻藥物藥味分布（頻次＞50）

圖3 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方高頻藥物歸經(jīng)分布（頻次＞50）

2.4 藥物關(guān)聯(lián)分析

對(duì)頻次＞4的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥60%，得到關(guān)聯(lián)項(xiàng)集87個(gè)。按支持度大小對(duì)項(xiàng)集進(jìn)行排列，藥物二階關(guān)聯(lián)項(xiàng)集10個(gè)，見(jiàn)表2；藥物三階關(guān)聯(lián)項(xiàng)集18個(gè)，見(jiàn)表3。

表2 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方藥物二階關(guān)聯(lián)項(xiàng)集（支持度≥10%，置信度≥60%）

表3 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方藥物三階關(guān)聯(lián)項(xiàng)集（支持度≥10%，置信度≥60%）

2.5 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0軟件獲取藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，設(shè)置最大鏈接數(shù)為80，弱鏈接上限為15，強(qiáng)鏈接下限為35，利用Cytoscape3.7.1軟件可視化展示。結(jié)果顯示，冰片與與黃柏、冰片與黃連、冰片與紫草、乳香與沒(méi)藥、大黃與黃柏、大黃與黃連、地榆與黃柏等關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，見(jiàn)圖4。

圖4 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（頻次＞4）

2.6 聚類(lèi)分析

使用SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)使用頻次前30位藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，見(jiàn)圖5。當(dāng)Pearson相關(guān)系數(shù)在23時(shí)，可將藥物分成6類(lèi)。Ⅰ：乳香、沒(méi)藥、血竭、兒茶、三七、紅花；Ⅱ：白及、血余炭；Ⅲ：珍珠、麝香、冰片；Ⅳ：五倍子、苦參；Ⅴ：當(dāng)歸、白芷、生地黃、紫草、黃柏、黃芩、黃連、地榆、大黃、虎杖、金銀花、梔子、甘草；Ⅵ：石膏、寒水石、白礬。

圖5 1 147首外治燒燙傷中藥專(zhuān)利處方藥物聚類(lèi)分析（前30位）

3 討論

西醫(yī)按三度四分法將燒燙傷分為3類(lèi)[9]，分別為Ⅰ度燒燙傷、Ⅱ度燒燙傷（包括淺Ⅱ度和深Ⅱ度）和Ⅲ度燒燙傷。中醫(yī)將燒燙傷分為輕證、重證和危證[10]，根據(jù)證候特征可分為熱毒熾盛期、陰津耗傷期和陰虧瘀滯期，各期證候常疊加出現(xiàn)。燒燙傷始終伴隨正邪交爭(zhēng)，氣血凝滯，經(jīng)絡(luò)阻塞，營(yíng)衛(wèi)失和，臟腑功能失調(diào)及滲出、腐、膿、毒、虛等病理變化，且燒燙傷病情進(jìn)展迅速，重者可致死亡[11]。因此，為增強(qiáng)治療效果，臨床應(yīng)注重各類(lèi)藥物的配伍使用。

研究發(fā)現(xiàn)，高頻藥物有冰片、大黃、地榆、白及、沒(méi)藥、乳香等。冰片辛香味苦而寒，能凉散郁火，解毒止痛，為治水火燙傷之常用藥?！夺t(yī)林纂要》載“冰片主散郁火，能透骨熱……性走而不守，亦能生肌止痛”。研究表明，冰片有較強(qiáng)的抗菌作用，治療燒燙傷可發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎功效[12]。大黃苦寒沉降，集瀉火解毒、涼血消腫、活血逐瘀等功效于一體，為治療熱毒瘡腫之要藥。藥理研究表明，大黃有效成分大黃酚具有神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗菌抗病毒、調(diào)節(jié)血脂、免疫調(diào)節(jié)、止血等廣泛藥理活性，對(duì)燒燙傷引起的疼痛及感染等癥狀顯著效果[13]。地榆苦寒，能瀉火解毒，味酸澀能斂瘡生肌，《景岳全書(shū)》有“斂盜汗，療熱痞，除惡肉，止瘡毒疼痛”之說(shuō)，現(xiàn)代研究表明，地榆所含萜類(lèi)及皂苷、鞣質(zhì)及酚酸、黃酮類(lèi)、木脂素類(lèi)等化學(xué)成分具有抗炎、抗氧化、抗過(guò)敏、抗衰老、抗菌抗病毒、抗腫瘤、抗?jié)?、免疫調(diào)節(jié)及影響生物被膜等作用[14]。白及味苦性寒，能消散血熱癰腫；質(zhì)黏味澀，能收濕去腐，斂瘡生肌，《本草匯言》提到“白及斂氣、滲痰、止血、消癰之藥也”，現(xiàn)代研究表明，白及多糖具有止血、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)傷口愈合、抗炎、抗瘡瘍等作用[15]，用于外治燒燙傷有良好的效果。乳香與沒(méi)藥常相須為用，《本草綱目》提及“乳香活血，沒(méi)藥散血，皆能止痛消腫生肌。故二藥每相兼用。散血消腫，定痛生肌”。冰片、大黃、地榆、白及、沒(méi)藥、乳香等藥物針對(duì)燒燙傷病因病機(jī)，共奏瀉火解毒、消腫止痛、活血散瘀之功，可作為核心藥物，為新藥轉(zhuǎn)化研究提供一定參考。

高頻中藥類(lèi)別統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，專(zhuān)利處方中主要使用清熱藥清散火毒、涼血解熱，活血化瘀藥?kù)铕鐾ń?jīng)、暢達(dá)肌表，收斂止血藥收斂止血止痛；另用補(bǔ)虛藥益氣生津養(yǎng)血，可針對(duì)創(chuàng)傷后陰津耗傷、陰傷陽(yáng)脫、氣滯血瘀、氣血虛等癥狀進(jìn)行治療。高頻中藥藥性以寒性為主，溫、平性次之，藥味則以苦、甘、辛味為主。《和劑局方》載：“湯火傷初起凜漿，熱毒侵展則城赤疼痛，毒氣雍盛則腐化成膿。”專(zhuān)利處方中常用苦寒藥物以清熱解毒之法治療火熱之毒，加用辛溫通散藥活血化瘀、消散熱結(jié)，佐以甘潤(rùn)藥物緩急止痛、益氣活血治療燒燙傷。藥物關(guān)聯(lián)分析顯示，“四黃”（黃連、黃芩、黃柏、大黃）是藥物關(guān)聯(lián)項(xiàng)的核心。四黃膏由黃連、黃芩、黃柏、大黃4味中藥組成的中藥復(fù)方制劑，是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，已被廣泛應(yīng)用于痤瘡、痔瘡、丹毒等皮膚外科疾病的治療[16]。四黃膏擬方原則是清熱利濕解毒、活血化瘀、行氣通絡(luò)、消腫止痛。方中黃芩、黃連、黃柏、大黃味苦性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、行瘀消腫止痛的功效[17]。

關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥與涼血止血藥的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，如大黃與地榆、虎杖與地榆、紫草與地榆。燒燙傷后，皮膚局部氣血瘀滯，瘀血內(nèi)阻，導(dǎo)致疼痛、紅腫等癥狀，活血化瘀藥能促進(jìn)局部血液循環(huán)，消除瘀血，緩解疼痛和紅腫；涼血止血藥可以清除體內(nèi)火熱之邪，防止感染和炎癥?；钛鏊幒蜎鲅寡幦胙郑钛鏊幙赏〞逞?，消散瘀血；涼血止血藥既能止血，又能清泄血分之熱?；钛鏊幣湮闆鲅寡帲钛鵁o(wú)辛散之弊；涼血止血藥配伍活血化瘀藥，涼血止血而無(wú)留瘀之虞。

聚類(lèi)分析共產(chǎn)生6組核心藥物，根據(jù)其功效可分為3類(lèi)：①活血化瘀、收斂止血：包含Ⅰ類(lèi)的乳香、沒(méi)藥、血竭、兒茶、三七、紅花及Ⅱ類(lèi)的白及、血余炭。②消腫止痛、收濕止癢斂瘡：包括Ⅲ類(lèi)的珍珠、麝香、冰片以及Ⅳ類(lèi)的苦參、五倍子。③清熱瀉火、涼血解毒：包含Ⅴ類(lèi)的白芷、生地黃、紫草、黃柏、黃芩、黃連、地榆、大黃、虎杖、金銀花、當(dāng)歸、梔子、甘草及Ⅵ類(lèi)的石膏、寒水石、白礬，其中，甘草既可清熱解毒、緩急止痛以急其標(biāo)，又能益氣通脈生津以固其本。

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國(guó)遭受燒燙傷傷害現(xiàn)狀十分嚴(yán)峻[18]，部分城市燒燙傷報(bào)告率逐年升高[19]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，燒燙傷以火毒壅盛、熱郁肌表、耗氣傷津、血瘀為主，臨床常辨證為火熱傷津證、陰傷陽(yáng)脫證、火毒內(nèi)陷證、氣血兩傷證等。本研究結(jié)果顯示，外治燒燙傷的中藥復(fù)方專(zhuān)利高頻藥物性味以苦寒為主，提示中藥外治燒燙傷應(yīng)多注重清熱解毒、涼血止血、活血化瘀、消腫止痛、益氣生津等藥物的配伍，符合中醫(yī)對(duì)燒燙傷病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，為燒燙傷外用中藥組方優(yōu)化及其臨床新藥研發(fā)提供參考。但本研究未對(duì)中藥復(fù)方專(zhuān)利針對(duì)的燒燙傷證型及分型分期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總，可能存在局限性，后續(xù)研究應(yīng)補(bǔ)充完善。