膽囊切除術(shù)后膽汁反流性胃炎中西醫(yī)研究現(xiàn)狀

許帆 ，朱磊 ，沈洪

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

膽汁反流性胃炎（bile regurgitational gastritis，BRG）又稱為“十二指腸胃反流”“堿性反流性胃炎”，指含有膽汁的十二指腸內(nèi)容物因各種原因反流入胃，引起胃黏膜損傷而導(dǎo)致的炎性病變[1]。BRG病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，與幽門括約肌功能失調(diào)、胃部手術(shù)、膽囊切除術(shù)等有關(guān)。膽囊切除術(shù)是繼發(fā)性BRG的重要誘因，術(shù)后膽汁反流的發(fā)生率可增至60%～78%[2-4]。同時(shí)，膽囊切除術(shù)后BRG會(huì)增加癌變風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后慢性膽汁暴露導(dǎo)致的細(xì)胞損傷增加了異型增生的可能性，膽汁酸是胃癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素，膽汁反流是促進(jìn)胃癌、食道癌發(fā)生的重要潛在機(jī)制[5-8]，防治BRG 愈發(fā)需要引起研究者重視?，F(xiàn)將膽囊切除術(shù)后BRG的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀綜述如下，以期為臨床研究提供參考。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)膽囊切除術(shù)后膽汁反流性胃炎研究現(xiàn)狀

1.1 病因及發(fā)病機(jī)制

研究表明，膽囊切除與BRG存在明顯相關(guān)性，膽囊切除可能是BRG的獨(dú)立發(fā)病因素之一，其病因及機(jī)制目前尚未完全明確，大多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)可概括為以下幾點(diǎn)。

1.1.1 術(shù)后膽囊功能缺失

膽囊具有儲(chǔ)存、濃縮、間斷排泄膽汁等功能。膽囊切除后，膽汁釋放動(dòng)力學(xué)從搏動(dòng)性膳食刺激改變?yōu)槌掷m(xù)性，為BRG的發(fā)生提供條件。此外，術(shù)后膽囊貯存器功能喪失，加快膽汁酸的肝腸循環(huán)，流經(jīng)十二指腸的膽汁量增加，反流至胃的機(jī)會(huì)增大，增加反流的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

1.1.2 術(shù)后神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常

膽汁的規(guī)律排放取決于膽道運(yùn)動(dòng)功能及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的正常運(yùn)行，而膽道運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)主要由膽囊及Oddi括約肌組成[10]。膽囊切除術(shù)后，膽囊與十二指腸之間的直接神經(jīng)通路受損，引起Oddi括約肌功能障礙，從而導(dǎo)致十二指腸胃反流[11]。且術(shù)后膽囊收縮素水平增加，引起Oddi括約肌松弛；胃泌素分泌增多，導(dǎo)致幽門括約肌張力減低；血管活性肽（VIP）升高、胃動(dòng)素（MTL）分泌減少，致使胃腸平滑肌松弛、胃蠕動(dòng)減慢，胃排空延遲使胃黏膜長時(shí)間暴露于膽汁，增加了胃黏膜損傷機(jī)會(huì)[12]。

1.1.3 術(shù)后幽門-十二指腸運(yùn)動(dòng)失調(diào)

膽汁反流發(fā)生的前提和基礎(chǔ)是十二指腸的反向收縮活動(dòng)和幽門管的打開[13]。膽囊切除術(shù)后膽囊膽汁蓄水池功能消失，膽汁大量沖擊排入十二指腸球部，從而引發(fā)幽門異常開放，十二指腸逆向蠕動(dòng)，使膽汁逆流入胃。

1.1.4 術(shù)后膽汁酸代謝條件改變

膽汁酸是膽汁的主要成分，可直接損傷胃黏膜上皮并破壞黏膜屏障，導(dǎo)致氫離子反向擴(kuò)散和組胺介導(dǎo)的充血和水腫的反應(yīng)，在維持上皮完整性和上皮細(xì)胞增殖方面也發(fā)揮作用[5]。而膽囊切除術(shù)可使膽汁酸的產(chǎn)生加倍[14]、主要成分轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)胃黏膜損害性更強(qiáng)的次級(jí)膽酸、脫氧膽酸。另外，與胃內(nèi)強(qiáng)酸相比，從十二指腸逆流到胃里的膽汁酸為弱酸[4]，會(huì)打破胃內(nèi)原有的酸堿平衡，增加胃內(nèi)pH值，大多數(shù)膽汁酸在低pH值下沉淀，在較高的pH值下對(duì)胃黏膜會(huì)造成更大損害[15]。

1.1.5 其他因素

1)單樁基礎(chǔ)的譜疲勞分析中，傳遞函數(shù)的選擇對(duì)疲勞評(píng)估影響很大，在選擇傳遞函數(shù)時(shí)，應(yīng)綜合考慮結(jié)構(gòu)實(shí)際尺寸以及Morison方程的應(yīng)用限制條件。

Othman等[16]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、肥胖患者在膽囊切除術(shù)后BRG的發(fā)生率明顯高于正常人。其中糖尿病被認(rèn)為是膽囊切除術(shù)后BRG的危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)樘悄虿』颊呙宰呱窠?jīng)受損，而迷走神經(jīng)負(fù)責(zé)正常的胃運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而引起胃十二指腸動(dòng)力障礙，從而導(dǎo)致膽汁反流入胃。Sami-Bostan等[17]通過臨床病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后BRG的發(fā)生可能與膽總管直徑有關(guān)。另外，飲食油膩或不規(guī)律、吸煙、酗酒、慢性膽管疾病、細(xì)菌感染（如幽門螺桿菌感染）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病也是膽囊切除術(shù)后BRG的高風(fēng)險(xiǎn)因素[18-20]。

1.2 診斷

目前，膽囊切除術(shù)后BRG的診斷尚無明確的推薦指南，須從病史及臨床表現(xiàn)出發(fā)，膽囊切除術(shù)史為必備前提條件，另外需排除酒精及藥物引起的慢性胃炎。儀器診斷方法旨在識(shí)別持續(xù)性運(yùn)動(dòng)障礙和病理性反流（24h pH阻抗測定、肝膽閃爍顯像、Bilitec 2000 膽汁反流監(jiān)測），及診斷胃炎（內(nèi)鏡檢查、病理活檢）[21]，研究發(fā)現(xiàn)，總膽汁酸水平對(duì)BRG也有較好的診斷效能[22]。在常規(guī)實(shí)踐中缺乏廣泛引入用于檢測病理性膽道反流的高效檢測方法，也許是目前診斷中的重要限制。

1.3 治療現(xiàn)狀

目前西醫(yī)尚無特效療法，一般在規(guī)范生活方式的基礎(chǔ)上，以抑制胃酸、保護(hù)胃黏膜、促胃動(dòng)力及中和膽酸等為治療原則。

1.3.1 單藥治療

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）能有效抑制胃酸分泌、調(diào)節(jié)胃腸激素水平、減少膽鹽與胃酸作用的機(jī)會(huì)，從而減輕胃黏膜損傷程度。胃黏膜保護(hù)劑可增強(qiáng)胃黏膜屏障作用，防止外來刺激損害胃黏膜。促動(dòng)力藥可加速胃排空，縮短胃黏膜暴露于膽汁的時(shí)間，從而減輕損傷。研究表明，PPI治療膽囊切除術(shù)后BRG療效較好，如奧美拉唑與雷貝拉唑總有效率分別為95.00%、95.83%[23]。鋁碳酸鎂可以同時(shí)中和胃酸、吸附膽酸，從而保護(hù)胃黏膜。伊托必利是一種促動(dòng)力藥，通過促進(jìn)內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放、抑制水解，從而促進(jìn)胃內(nèi)反流物的排空[24]。熊去氧膽酸為內(nèi)源性膽汁酸，可改變膽汁酸成分，使對(duì)黏膜有損傷作用的去氧膽酸顯著降低，從而發(fā)揮療效[25]。

1.3.2 聯(lián)合治療

目前，臨床應(yīng)用較多的是PPI與胃黏膜保護(hù)劑聯(lián)用，通過觀察治療前后患者癥狀及鏡下表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用PPI 或胃黏膜保護(hù)劑[26-27]。也有學(xué)者致力于研究三藥聯(lián)用的療效[28-31]，將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組均為三藥聯(lián)用，對(duì)照組為PPI聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑和/或PPI與促動(dòng)力藥聯(lián)用，觀察后發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)用治療效果最佳，總有效率可達(dá)93.94%～96.15%，同時(shí)可減少不良反應(yīng)。

由上可推測，在使用單藥治療時(shí)，促胃動(dòng)力藥效果欠佳。PPI聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑的療效較單藥更令人滿意，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用促動(dòng)力藥物可能提供更好的療效。臨床上應(yīng)根據(jù)患者癥狀表現(xiàn)的不同合理選擇藥物，癥狀單一可選用單藥治療，復(fù)雜者聯(lián)合用藥效果更為確切。

2 中醫(yī)對(duì)膽囊切除術(shù)后膽汁反流性胃炎的研究進(jìn)展

2.1 病名及病因病機(jī)

2.1.1 病名

膽囊切除術(shù)后BRG目前并無明確的中醫(yī)病名，根據(jù)癥狀可歸屬中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“胃痞”“嘔苦”“嘔膽”“嘈雜”等范疇。中醫(yī)學(xué)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有本病相關(guān)的論述，《靈樞·四時(shí)氣》“邪在膽，逆在胃，膽液泄，則口苦，胃氣逆，則嘔苦”，揭示了膽與胃在病理上的聯(lián)系。

2.1.2 病因病機(jī)

潘亞男等[32]從肝脾出發(fā)，認(rèn)為膽囊切除術(shù)后BRG患者多脾胃虛弱，肝木易克犯脾土而使膽汁上逆，即肝強(qiáng)脾弱為其基本病機(jī)。竇海榮等[33]從肝胃出發(fā)，肝膽互為表里，膽胃同居中焦；肝脾主升，膽胃主降，肝膽脾胃共主氣機(jī)升降；手術(shù)損傷膽氣，邪犯少陽，少陽經(jīng)氣疏泄不利，肝氣橫逆克伐脾土，肝膽失疏，膽氣不循常道，膽汁外溢，上逆于胃。張聲生從膽胃出發(fā)，認(rèn)為BRG多因膽疾復(fù)加手術(shù)創(chuàng)傷，膽腑受損，膽邪犯胃，膽汁排泄失常，上溢犯胃，膽胃不和是其核心病機(jī)，膽胃氣逆為其主要發(fā)病機(jī)制[34]。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 內(nèi)服法

國醫(yī)大師徐景藩對(duì)BRG的診治有獨(dú)到見解，認(rèn)為膽囊切除術(shù)后膽管欠暢通，按腑宜通、膽隨胃降的治療原則，提出“疏管降逆法”，并指出術(shù)后可辨證使用萊菔子、代赭石、刀豆殼等，以疏降膽胃，清熱下氣，促進(jìn)膽胃動(dòng)力；另外，徐老認(rèn)為術(shù)后應(yīng)防濕從寒化，可酌加溫通之法，藥如制附子配柴胡、白術(shù)、姜黃等[35]。單兆偉在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上結(jié)合內(nèi)鏡下胃黏膜損傷表現(xiàn)，提出“疏肝和胃護(hù)膜”的治則治法，方以柴胡疏肝散加減[36]。李鮮治療膽胃郁熱型BRG，方選黃連溫膽湯清熱化痰、利膽和胃，藥以姜半夏、黃連、茯苓、陳皮、枳實(shí)為主，共奏清膽和胃、理氣化痰之功[37]。亦有學(xué)者認(rèn)為，膽囊切除術(shù)后BRG發(fā)病根本為脾胃虛弱、肝膽失疏，治療當(dāng)以疏肝利膽、和胃降逆為主，自擬黃竹欣胃湯、疏肝降逆湯，總有效率分別為87.5%、93.3%[38-39]。

2.2.2 針?biāo)幗Y(jié)合

梁鎮(zhèn)忠等[40]從膽胃出發(fā)，自擬膽胃舒膏方聯(lián)合黃芪注射液穴位注射（足三里、胃俞、膽俞、膈俞）治療BRG，療效優(yōu)于單純中藥組和單純穴位注射組，且無明顯不良反應(yīng)。萬學(xué)文等[41]認(rèn)為，胸椎T4～T9棘間隙及相應(yīng)的華佗夾脊穴為胃及十二指腸疾病的反映點(diǎn)，通過大柴胡湯加減結(jié)合針罐調(diào)整胃腸狀態(tài)，臨床總有效率100%。針刺與中藥聯(lián)合已成為一種新的BRG治療方式，臨床療效顯著，并可明顯降低發(fā)作頻率[42-43]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療膽囊切除術(shù)后膽汁反流性胃炎前景

3.1 中成藥制劑聯(lián)合西藥

達(dá)立通顆粒通過降低膽囊收縮素、升高M(jìn)TL，進(jìn)而促進(jìn)胃腸排空，聯(lián)合雷貝拉唑、鋁鎂加混懸液后有效率明顯提高[44]。膽胃康膠囊、胃蘇顆粒可影響胃腸激素水平（升高M(jìn)TL、降低VIP），提高胃排空率，以聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑可更有效地減輕內(nèi)鏡下膽汁反流及臨床癥狀[45-46]。

3.2 自擬方聯(lián)合西藥

經(jīng)驗(yàn)方劑如肝胃雙和湯、疏肝健脾降逆湯，不僅能升高M(jìn)TL，降低胃泌素、VIP，同時(shí)也能降低血清核因子-κB、環(huán)氧化酶水平，二方皆以柴胡、半夏、茯苓、白術(shù)為主要藥物，黃酮類、生物堿、甾醇類、多糖類分別為其主要有效成分，從現(xiàn)代藥理學(xué)角度來說，可共同發(fā)揮抗炎抑菌、調(diào)節(jié)胃腸功能、保護(hù)胃黏膜的作用，聯(lián)合鋁碳酸鎂臨床效果顯著[47-48]。

3.3 經(jīng)方聯(lián)合西藥

藥理研究表明，四磨湯方中木香可增強(qiáng)維持胃腸蠕動(dòng)幅度與張力，枳殼、檳榔、烏藥均可興奮胃腸平滑肌、增加胃腸蠕動(dòng)，聯(lián)合雷貝拉唑、鋁碳酸鎂、莫沙必利后有效率為95.2%[49]。大柴胡湯中柴胡、黃芩提取物可抑制炎癥反應(yīng)，橙皮苷促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，白芍抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜，聯(lián)合鋁碳酸鎂、雷貝拉唑，臨床有效率可達(dá)92.5%[33]。

綜上所述，在中藥基礎(chǔ)之上聯(lián)合西藥，膽囊切除術(shù)后BRG臨床治愈率得到進(jìn)一步提高，中醫(yī)在辨證施治的同時(shí)聯(lián)合西藥治療，既能達(dá)到顯著的治療效果，又能明顯減少其復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變及內(nèi)鏡檢查的普及，膽囊切除術(shù)后BRG的發(fā)病率逐年升高，其病程較長、易反復(fù)發(fā)作，長期發(fā)展不僅會(huì)引起胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎，甚至可能發(fā)生不典型增生及癌變，故早期預(yù)防及診斷尤為重要。本病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，西藥治療本病短期改善臨床癥狀明顯，但停藥易發(fā)，中醫(yī)藥可顯著減少復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)，阻止或延緩病情發(fā)展。今后膽囊切除術(shù)后BRG的臨床治療中，可以更注重中西醫(yī)結(jié)合。

目前，中西醫(yī)對(duì)于本病尚未形成共識(shí)，臨床缺乏大樣本研究，缺少對(duì)長期療效的追蹤。研究尚停留在臨床方面，缺乏細(xì)胞及分子機(jī)制的進(jìn)一步研究等。今后研究中應(yīng)制定統(tǒng)一的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)辨證與內(nèi)鏡下黏膜病理征象結(jié)合，追蹤患者的遠(yuǎn)期療效，進(jìn)一步探討本病的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥作用的靶點(diǎn)，以期更好地應(yīng)用于臨床。