中藥調(diào)節(jié)腸道微生物群治療痛風(fēng)研究進(jìn)展

翟義 ，佟穎

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040

痛風(fēng)是由嘌呤代謝障礙、血尿酸水平過(guò)高導(dǎo)致單鈉尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)和非關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)引起的代謝性炎癥性疾病[1]，分為高尿酸血癥、尿酸鈉晶體沉積、尿酸鈉晶體沉積急性炎癥反應(yīng)、晚期痛風(fēng)4個(gè)階段[2]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成人痛風(fēng)加權(quán)患病率為3.2%，隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)[3]。國(guó)內(nèi)外治療痛風(fēng)主要以抗炎藥物及降尿酸鹽為主，能有效減輕關(guān)節(jié)炎癥、疼痛，降低尿酸，但長(zhǎng)期使用易引發(fā)不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、腎功能不全、別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征伴嗜酸性粒細(xì)胞增多、藥疹及心血管風(fēng)險(xiǎn)等[4]。

隨著多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物群（gut microbiota，GM）與痛風(fēng)相關(guān)性研究不斷增加，干預(yù)GM或?qū)⒊蔀橹委熗达L(fēng)新靶標(biāo)。中藥富有多糖、多酚、生物堿、萜類等藥效活性成分[5]，能有效改善痛風(fēng)病情，減少不良反應(yīng)[6]。多項(xiàng)研究表明，中藥在控制不良反應(yīng)[7]、改善關(guān)節(jié)癥狀[8]、降低復(fù)發(fā)率[9]等方面均優(yōu)于西藥，可廣泛用于痛風(fēng)的預(yù)防和治療。本文對(duì)中藥調(diào)控GM改善痛風(fēng)癥狀相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床治療痛風(fēng)提供參考。

1 腸道微生物群引發(fā)痛風(fēng)的作用機(jī)制

GM是由細(xì)菌、真菌、病毒組成的復(fù)雜群落。細(xì)菌以擬桿菌門和厚壁菌門為主，其次為變形菌門、梭桿菌門、軟壁菌門、放線菌門、疣微菌門[10]，根據(jù)作用機(jī)制不同可分為生理性菌群、機(jī)會(huì)致病菌和過(guò)路菌。研究表明，GM主要通過(guò)影響嘌呤及尿酸代謝，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)痛風(fēng)[11]。

1.1 腸道微生物群改變

GM改變與痛風(fēng)尿酸鹽、嘌呤降解及炎癥發(fā)生密切相關(guān)。Chu等[12]使用宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，痛風(fēng)患者糞便中普雷沃菌屬、梭桿菌屬和擬桿菌屬相對(duì)豐度增加，而腸桿菌科細(xì)菌和產(chǎn)丁酸鹽菌種相對(duì)豐度降低；Guo等[13]觀察35例痛風(fēng)患者糞便，發(fā)現(xiàn)其中擬桿菌、木糖降解擬桿菌富集，糞大腸桿菌、產(chǎn)丁酸梭菌及假小鏈雙歧桿菌減少。一項(xiàng)結(jié)合微生物組及代謝組的研究顯示，痛風(fēng)患者腸道擬桿菌、卟啉單胞菌科、紅球菌、丹毒梭菌等條件致病菌增加，乙酸鹽、琥珀酸鹽等代謝物含量也發(fā)生了改變[14]。

1.2 影響尿酸與嘌呤代謝

GM通過(guò)影響尿酸及嘌呤代謝參與痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展。尿酸是人類嘌呤代謝終產(chǎn)物，人體內(nèi)嘌呤核苷酸水解為次黃嘌呤和鳥嘌呤，次黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶（XOD）催化形成黃嘌呤，鳥嘌呤脫氨形成黃嘌呤，隨后氧化形成尿酸[15]。正常人體每天產(chǎn)生約700 mg尿酸，其中2/3由腎臟排出，1/3經(jīng)腸道排出[16]。腸上皮細(xì)胞尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將尿酸從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腸腔，被腸道菌群分解或直接排出體外[17]。

研究表明，GM能夠分解尿酸，Lim等[18]研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌屬腸型1中富集5-羥基異尿酸水解酶，可將尿酸分解為尿囊素。痛風(fēng)患者腸桿菌科相對(duì)豐度降低，可導(dǎo)致尿酸降解功能障礙、尿酸蓄積[12]。糞球菌可通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸促進(jìn)尿酸排泄，而高尿酸血癥患者糞球菌屬相對(duì)豐度降低，影響血清尿酸代謝，導(dǎo)致尿酸升高[19]。Yamada等[20]研究發(fā)現(xiàn)，加氏乳桿菌PA-3細(xì)胞外嘌呤酶活性較高，可將核苷轉(zhuǎn)化為嘌呤堿基，減少腸道嘌呤吸收。Yu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥模型大鼠乳酸桿菌屬、鏈球菌屬等豐度減少，使嘌呤吸收和尿酸分解效率降低；變形桿菌屬豐度增加，加速將嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸。

1.3 誘發(fā)炎癥反應(yīng)

GM代謝產(chǎn)物脂多糖（LPS）增加和SCFAs產(chǎn)生減少可導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。研究表明，痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，單鈉尿酸鹽結(jié)晶激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 炎癥小體，釋放白細(xì)胞介素（IL）-1β，引起急性炎癥反應(yīng)[1]。SCFAs 主要由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成，是膳食纖維在腸道細(xì)菌厭氧發(fā)酵過(guò)程中的代謝產(chǎn)物，具有維持腸道穩(wěn)態(tài)、控制炎癥、增強(qiáng)屏障等功能[22]。Park等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與急性狀態(tài)相比，20名痛風(fēng)患者在恢復(fù)過(guò)程中SCFAs產(chǎn)生屬增加、乙酸鹽水平升高、炎癥相關(guān)屬減少。Vieira等[24]予痛風(fēng)小鼠乙酸鹽，發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，從而抑制單鈉尿酸鹽晶體的炎癥反應(yīng)，改善痛風(fēng)小鼠急性炎癥。丁酸鹽可通過(guò)抑制Ⅰ類組蛋白去乙酰化酶降低單鈉尿酸鹽誘導(dǎo)的炎癥因子水平，發(fā)揮抗炎作用[25]。

LPS是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，GM改變使腸道通透性增加，LPS通過(guò)腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)引發(fā)炎癥反應(yīng)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)幼鵝血清LPS水平顯著高于健康幼鵝，且與變形菌門豐度呈正相關(guān)，說(shuō)明菌群失調(diào)導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)[27]。該研究還發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)幼鵝腸道和腎臟同時(shí)存在炎癥紊亂，表明LPS/TLR4/MyD88炎癥信號(hào)通路被激活，導(dǎo)致腸道和腎臟發(fā)生炎癥反應(yīng)。

2 中藥與腸道微生物群互相調(diào)節(jié)

中藥經(jīng)口服進(jìn)入腸道，通過(guò)與GM直接接觸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，維持腸道菌群平衡[28]。如桑黃乙醇提取物可增加乳酸桿菌有益菌豐度[29]、姜黃素可抑制志賀埃希氏菌和擬桿菌過(guò)度生長(zhǎng)[30]。

此外，GM也可將中藥化學(xué)成分轉(zhuǎn)化為具有不同生物利用度和生物活性或毒性的代謝產(chǎn)物[31]。中藥提取物中存在極性化合物，其親脂性差、生物利用度低，GM可對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)化，如氧化、還原、重排等，使其變成較小極性或親脂性更高的分子，提高藥物成分生物利用度[31]。中藥及其湯劑富含糖苷類化合物（如三萜苷和黃酮苷），因氫鍵數(shù)多、極性表面積大和分子柔順性弱，導(dǎo)致腸滲透性差，限制糖苷類吸收[32]，GM可通過(guò)催化去糖基化產(chǎn)生次生糖苷和/或苷元，增加腸道對(duì)藥物有效成分吸收[33]，也可通過(guò)乙酰化和酯化將具有毒性的烏頭堿（一種二脂雙萜生物堿）代謝為苯甲酰烏頭堿和酯烏頭堿，以減輕毒性[34]。

3 中藥調(diào)節(jié)腸道微生物群治療痛風(fēng)

中藥通過(guò)改善腸道菌群組成、調(diào)節(jié)炎癥因子、增加SCFA、減少LPS 恢復(fù)腸屏障功能，維持GM 多樣性，降低尿酸，控制炎癥，治療痛風(fēng)。

3.1 改善腸道微生物群結(jié)構(gòu)

研究表明，單味中藥、中藥成分或中藥復(fù)方均可調(diào)控GM組成。孟博文等[35]發(fā)現(xiàn)，健脾泄?jié)岱ㄍㄟ^(guò)增加乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)量、減少擬桿菌數(shù)量改善腸道微生態(tài)失衡；Lin等[36]發(fā)現(xiàn)，予痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠四妙湯可使幽門螺桿菌屬、普雷沃氏菌屬豐度降低，阿克曼西亞屬和厭氧菌屬豐度增加；Wang等[37]發(fā)現(xiàn)，改良白虎湯能調(diào)節(jié)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠乳酸桿菌、瘤胃球菌科、普雷沃氏菌豐度；賈二濤等[38]發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者經(jīng)慈苓化濁顆粒治療后，瘤胃球菌屬富集。Gao等[39]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方CoTOL可降低接種XOD糞鏈球菌的肥胖高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平、增加阿克曼菌豐度、降低擬桿菌及普雷沃菌屬豐度。

此外，中藥對(duì)腸道有害菌或條件致病菌具有抑制作用。如四妙湯能抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠克雷伯菌、普雷沃氏菌、志賀氏菌和腸球菌等致病菌生長(zhǎng)[40]；H方案和T方案中藥湯劑均可抑制致病菌的繁殖，幫助患者恢復(fù)腸道水平[41]。

3.2 保護(hù)腸黏膜屏障

腸黏膜屏障包括腸道黏膜上皮、腸道菌群、黏液等，由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障組成，具有防止腸腔內(nèi)有害物質(zhì)和病原體進(jìn)入血液循環(huán)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能[42]。痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，腸黏膜屏障作用降低、腸道通透性增加致使細(xì)菌和內(nèi)毒素易位，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，加重痛風(fēng)癥狀。腸黏膜上皮和細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成的機(jī)械屏障是腸黏膜屏障中最重要部分，腸道緊密連接蛋白（ZO）-1和閉鎖蛋白是重要的緊密連接蛋白，有助于維持腸黏膜完整性，維持腸黏膜屏障功能[30]。研究發(fā)現(xiàn)，在尿酸氧化酶基因敲除小鼠中，ZO-1和閉鎖蛋白表達(dá)顯著下降，二胺氧化酶、血清D-乳酸、內(nèi)毒素水平升高，表明腸道屏障受損，腸道通透性增強(qiáng)，同時(shí)，其血清及腸道腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6升高，表明腸屏障受損可能與尿酸誘導(dǎo)的炎癥有關(guān)[43]。

王雨等[44]發(fā)現(xiàn)，維藥菊苣提取物喂養(yǎng)高尿酸血癥大鼠能改善其腸道菌群結(jié)構(gòu)，降低血清LPS水平、腸道β-防御素1水平，促進(jìn)腸道分泌型免疫球蛋白A 分泌，減少致病菌，增加有益菌，綜合調(diào)節(jié)腸黏膜屏障，維護(hù)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

祛濁通痹湯是治療痛風(fēng)經(jīng)驗(yàn)方，由土茯苓、綿萆薢、姜黃、玉米須、薏苡仁、豨薟草、姜黃、桑寄生、延胡索、佛手等組成，可通過(guò)增加ZO-1、閉鎖蛋白等緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障功能，抑制腸道炎癥，改善腸道尿酸排泄，從而改善痛風(fēng)癥狀[45]。Song等[46]將祛濁通痹湯治療小鼠GM移植到尿酸酶敲除小鼠腸道內(nèi)，表現(xiàn)出相同的治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛六方（鐵皮石斛、黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁）可通過(guò)抑制LPS/TLR4/NF-κB信號(hào)通路，減少IL-6、IL-8和TNF-α分泌，改善腎臟炎癥，其作用可能與維持腸黏膜屏障功能有關(guān)，腸道菌群失衡導(dǎo)致腸黏膜屏障受損，進(jìn)而增加LPS吸收，激活TLR4/NF-κB信號(hào)通路，誘發(fā)腎臟炎癥反應(yīng)[47]。石斛超微粉可以保護(hù)腸黏膜屏障[48]。姜黃素可增加ZO-1、閉鎖蛋白和claudin-1表達(dá)水平，保持腸道屏障功能完整性，防止LPS易位，減少炎癥[49]。

3.3 調(diào)節(jié)腸道微生物群代謝產(chǎn)物

研究表明，改良白虎湯可增加痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠普雷沃菌科豐度，增加SCFAs合成[37]；祛濁通痹湯可促進(jìn)產(chǎn)SCFAs細(xì)菌及丁酸的產(chǎn)生，恢復(fù)腸道屏障功能，抑制腸道炎癥因子產(chǎn)生[45]。

石斛超微粉也可減少進(jìn)入體循環(huán)LPS含量[48]。姜黃素可以減少LPS循環(huán)水平，防止腸道細(xì)菌易位，增強(qiáng)腸道屏障，降低炎癥反應(yīng)[30]。

4 結(jié)語(yǔ)

痛風(fēng)表現(xiàn)為嘌呤代謝紊亂、尿酸堆積及關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，這與GM組成及其代謝產(chǎn)物失調(diào)有關(guān)，痛風(fēng)患者GM中有益菌減少、致病菌增多，中藥治療可改善痛風(fēng)中腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象，增加有益菌、抑制致病菌，有效防治痛風(fēng)。此外，中藥也可通過(guò)保護(hù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)GM代謝產(chǎn)物減輕炎癥，達(dá)到防治痛風(fēng)目的，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。