基因多態(tài)性影響術(shù)后惡心嘔吐的研究進(jìn)展

王瑛琦，汪小海*，葛衛(wèi)紅

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 1 麻醉科；2 藥劑科，南京 210008

術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是困擾手術(shù)患者最常見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥之一，延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間，是手術(shù)后早期限制出院和意外入院的主要因素[1]。目前認(rèn)為女性是PONV最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，PONV史、暈動(dòng)癥史、非吸煙狀態(tài)、揮發(fā)性麻醉劑以及圍術(shù)期阿片藥物的使用等都對(duì)PONV具有潛在的易感性[2]。為了減輕手術(shù)患者的痛苦，臨床常用以下方法降低PONV的發(fā)生率：①使用區(qū)域麻醉，避免全身麻醉；②靜脈麻醉優(yōu)先使用丙泊酚；③避免一氧化二氮的使用；④減少揮發(fā)性麻醉劑的使用；⑤盡量避免圍手術(shù)期阿片類藥物的使用；⑥術(shù)中充分補(bǔ)液[1]。通過(guò)實(shí)施以上策略，或根據(jù)最新臨床“指南”對(duì)高?；颊哌M(jìn)行多模式聯(lián)合預(yù)防后[1]，發(fā)現(xiàn)仍有患者發(fā)生了PONV，提示PONV的發(fā)生和止吐藥療效均存在個(gè)體差異性。為了達(dá)到更好的臨床預(yù)防以及治療效果，基因多態(tài)性方面的研究得到了臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)就基因多態(tài)性對(duì)PONV發(fā)生機(jī)制及止吐藥療效的影響進(jìn)行綜述。

1 基因多態(tài)性對(duì)PONV發(fā)生的影響

惡心和嘔吐具有復(fù)雜的病理生理學(xué)發(fā)生機(jī)制。惡心是一種涉及皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的意識(shí)性感覺(jué)；嘔吐是一種延髓控制的復(fù)雜反射。目前認(rèn)為產(chǎn)生嘔吐的重要部位包括孤束核以及其他網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的特異性核團(tuán)。5-HT、多巴胺、組胺、P物質(zhì)和乙酰膽堿等，是目前已經(jīng)確定可以激活迷走神經(jīng)和神經(jīng)元群的神經(jīng)遞質(zhì)，誘導(dǎo)了惡心和嘔吐的發(fā)生[3]。

1.1 阿片藥物使用

圍術(shù)期阿片藥物的使用是PONV發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[4]，并且隨著阿片藥物使用劑量的增加，PONV發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。術(shù)后阿片類藥物的使用已被證明是延遲性PONV發(fā)生的一個(gè)重要因素。減少阿片類藥物劑量，特別是減少術(shù)中芬太尼和術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用，可有效縮短住院時(shí)間[5]。Lee SH等[6]認(rèn)為，阿片受體的基因多態(tài)性對(duì)PONV發(fā)生率存在影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Oprm1單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs9397685對(duì)PONV的發(fā)生率存在顯著影響，并且Oprm1 SNPrs9397685的雜合性與PONV嚴(yán)重程度的降低也顯著相關(guān)[7]，表明Oprm1基因的多態(tài)性可能與PONV發(fā)生率和嚴(yán)重程度有關(guān)。另外一項(xiàng)薈萃分析表明，純合子Oprm1 A118G多態(tài)性與術(shù)后嘔吐也顯著相關(guān)[8]。Oct1基因編碼的肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要將人體內(nèi)嗎啡轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞進(jìn)行藥物代謝。Balyan R等[9]認(rèn)為，具有Oct1 SNPrs12208357的患者Oct1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少，嗎啡清除率降低，全身嗎啡水平升高，可能導(dǎo)致PONV的發(fā)生率增加。這些發(fā)現(xiàn)不僅說(shuō)明了阿片藥物對(duì)PONV的發(fā)生率存在顯著的影響，從另一角度也進(jìn)一步說(shuō)明PONV的發(fā)生具有遺傳傾向。

1.2 其他基因因素

最近的研究證明，除了Apfel預(yù)測(cè)量表以外，參與PONV發(fā)生受體的基因多態(tài)性也可以獨(dú)立預(yù)測(cè)PONV的發(fā)生率。PONV的發(fā)生涉及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT3受體、M3/M5毒蕈堿乙酰膽堿受體、組胺受體、多巴胺受體和神經(jīng)激肽-1（NK-1受體）等位于迷走神經(jīng)傳入?yún)^(qū)，與惡心和嘔吐的發(fā)生密切相關(guān)。5-HT3受體位于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其含量在腦干，尤其在嘔吐反射中樞最高，可能參與了嘔吐的發(fā)生機(jī)制[10]。為了解5-HT3受體基因多態(tài)性是否對(duì)PONV的發(fā)生存在影響，Ma X等[11]對(duì)231名中國(guó)漢族女性的htr3a和htr3b亞單位的基因展開(kāi)了研究，數(shù)據(jù)顯示，在顯性遺傳模型中，htr3b SNPrs3758987與PONV的發(fā)生存在著顯著關(guān)聯(lián)。5-HT3B和5-HT3A結(jié)構(gòu)上非常相似，其外顯子的大小和保守剪接位點(diǎn)幾乎相同[12]。另一項(xiàng)研究證明，htr3a SNP rs33940208、rs10160548也與PONV的發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[13]。Wesmiller SW等[14]在對(duì)乳腺癌患者PONV發(fā)生因素探究中發(fā)現(xiàn)，htr3a SNPrs1176713與PONV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。諸項(xiàng)研究結(jié)果均表明，5-HT3受體基因的多態(tài)性對(duì)PONV的發(fā)生存在影響，并可作為PONV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，有助于識(shí)別臨床上具有PONV高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

除5-HT3受體外，Klenke S等[15]還發(fā)現(xiàn)，Chrm3 SNP rs2165870也是PONV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，且與Apfel評(píng)分之間無(wú)相互作用。此外，Kcnb2 SNPrs349358也與PONV的發(fā)生具有顯著關(guān)聯(lián)，對(duì)PONV易感性具有相似且同等的影響。但該研究并未確定DRD2受體、Oprm1受體和htr3a受體的SNP與PONV的發(fā)生是否存在顯著的關(guān)聯(lián)[16]。又一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)Oprm1基因8個(gè)核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了研究，僅發(fā)現(xiàn)Oprm1 SNPrs9397685與PONV的發(fā)生和嚴(yán)重程度具有顯著的關(guān)聯(lián)[7]。在另外一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，Oprm1 A118G SNP rs1799971可能與術(shù)后嘔吐相關(guān)[8]。此外，目前發(fā)現(xiàn)Taq1A1A2等位基因僅與PONV病史相關(guān)，尚未確定是否與PONV的發(fā)生存在顯著的關(guān)聯(lián)[17]。

2 PONV的預(yù)防和治療

目前臨床上應(yīng)用于PONV預(yù)防的藥物主要有6種：①血清素受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊等；②皮質(zhì)醇類：地塞米松等；③丁二酮類：氟哌利多等；④神經(jīng)激肽受體拮抗劑：阿普拉替坦等；⑤抗膽堿能類：東莨菪堿等；⑥多巴胺受體拮抗劑：胃復(fù)安等。除此之外，右美托咪定也可以作為PONV的治療藥物[18]。最新的臨床指南指出，PONV的聯(lián)合預(yù)防療法優(yōu)于單一藥物預(yù)防[1]，目前多項(xiàng)研究證明，昂丹司瓊與地塞米松或氟哌利多的聯(lián)合治療方案是有效的[19]。對(duì)于高危患者，建議使用在不同神經(jīng)受體部位起作用的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療[18]，但對(duì)高危兒童預(yù)防性使用昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松的方案中加入氟哌利多，卻沒(méi)有提高止吐藥的預(yù)防療效，只是增加了副作用的發(fā)生率[20]。對(duì)已經(jīng)發(fā)生的PONV，也應(yīng)該考慮多模式策略，現(xiàn)已經(jīng)證明對(duì)PONV有效的預(yù)防措施，對(duì)PONV的治療同樣有效[18]。

2.1 基因多態(tài)性對(duì)止吐藥療效的影響

5-HT3受體拮抗劑是目前最常使用的止吐藥，包括昂丹司瓊、格拉司瓊等。昂丹司瓊是研究最廣泛的。Kim M等[21]發(fā)現(xiàn)，5-HT3受體基因啟動(dòng)區(qū)100～102位AAG缺失變異可致昂丹司瓊的治療效果降低，在手術(shù)結(jié)束前30分鐘使用昂丹司瓊對(duì)PONV進(jìn)行預(yù)防，在術(shù)后2小時(shí)內(nèi)5-HT3受體基因啟動(dòng)區(qū)100～102位AAG缺失患者PONV的發(fā)生率高于其他基因型的患者，但在術(shù)后2～24 h，PONV發(fā)生率無(wú)顯著差異。因此，5-HT3受體的基因多態(tài)性對(duì)止吐藥的療效存在影響，但仍需要大量的實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步論證這一觀點(diǎn)。

此外，除了5-HT3受體的基因多態(tài)性可能對(duì)止吐藥的療效存在影響，ABCB1基因多態(tài)性可能影響P-糖蛋白的表達(dá)和功能，從而對(duì)昂丹司瓊的療效產(chǎn)生顯著影響。這表明ABCB1基因型可能是昂丹司瓊治療PONV的影響因子[22]。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ABCB1（MDR1）、3435TT、2677TT均與5-HT3受體拮抗劑在抗癌化療后24小時(shí)內(nèi)的臨床抗吐反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)[14]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，昂丹司瓊在體內(nèi)主要是被細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝的，CYP2D6是CYP中唯一不可誘導(dǎo)的酶，因此其遺傳變異在很大程度上決定了酶活性的個(gè)體差異[23]。已有研究發(fā)現(xiàn)，不同CYP2D6的代謝速率對(duì)5-HT3受體拮抗劑的止吐療效存在顯著影響。Wesmiller SW等[24]對(duì)112例單肢骨折患者的CYP2D6基因型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)廣泛代謝患者PONV的發(fā)生率高于代謝不良的患者，但并沒(méi)有確定超速代謝基因型對(duì)于止吐藥療效的影響。Bell GCCK等[25]發(fā)現(xiàn)，CYP2D6超速代謝型患者在預(yù)防性使用止吐藥后，PONV的發(fā)生率仍然高于中等代謝及差等代謝的患者，中等代謝和差等代謝型患者之間的PONV發(fā)生率不存在顯著差異。這些研究證明了CYP2D6的基因型多態(tài)性對(duì)止吐藥的療效存在顯著影響，有助于臨床醫(yī)生有效識(shí)別對(duì)止吐藥反應(yīng)不良的患者，從而實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化的用藥治療；但是對(duì)CYP2D6超速代謝的患者增加止吐藥劑量是否有效，仍缺乏實(shí)驗(yàn)證明，需要進(jìn)一步研究。目前還沒(méi)有關(guān)于兒童患者CYP2D6的基因型對(duì)使用昂丹司瓊或托烷司瓊反應(yīng)影響的數(shù)據(jù)。因?yàn)樾律鷥海ǔ錾坏揭粋€(gè)月）的CYP2D6催化活性強(qiáng)烈依賴于發(fā)育方面，因此猜想CYP2D6在新生兒群體中的影響可能不同于成人或歲數(shù)較大的兒童，這一猜想需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)去進(jìn)一步驗(yàn)證[25]。

2.2 PONV的預(yù)防和治療

目前臨床常用的止吐藥除了5-HT3受體拮抗劑之外，NK-1受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇等也常用于PONV的預(yù)防和治療。NK-1受體拮抗劑、特別是羅拉匹坦和卡索匹坦，與5-HT3受體拮抗劑相比可以延遲首次嘔吐發(fā)作的時(shí)間。這可能主要是因?yàn)樗鼈兊淖饔脮r(shí)間比昂丹司瓊長(zhǎng)[26]。此外，實(shí)驗(yàn)研究還顯示，應(yīng)用氟哌利多可將女性的PONV風(fēng)險(xiǎn)從43%降至32%，而氟哌利多未能顯著降低男性PONV的發(fā)生率[27]。最新的臨床“指南”指出，PONV的聯(lián)合預(yù)防療法優(yōu)于單一藥物預(yù)防，多項(xiàng)研究證明，昂丹司瓊與地塞米松或氟哌利多的聯(lián)合治療方案是有效的[1]，對(duì)于高危成人患者，提倡使用2～3種止吐藥預(yù)防[18]PONV效果頗好。

術(shù)前未接受預(yù)防的PONV患者，靜脈注射氨磺必利并沒(méi)有降低術(shù)后嘔吐的發(fā)生頻率，僅減少了患者惡心感覺(jué)和PONV搶救藥物的使用頻率[28]。對(duì)于PONV的治療，目前仍提倡使用多模式策略，由于沒(méi)有實(shí)驗(yàn)證明止吐藥用于治療時(shí)具有劑量依賴性，因此推薦在治療時(shí)使用較小劑量[18]為宜。

3 小 結(jié)

PONV目前仍然是困擾醫(yī)患的常見(jiàn)術(shù)后并發(fā)癥之一。為了更好地預(yù)防和治療PONV，醫(yī)藥專家進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)Oprm1、5-HT3A/3B受體、Chrm3、Kcnb2等基因多態(tài)性均與PONV的發(fā)生率相關(guān)[6，11-15，29-31]，可作為PONV獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，有益于幫助臨床識(shí)別PONV的易感患者，及時(shí)采取有效的預(yù)防措施。在預(yù)防使用止吐藥時(shí)發(fā)現(xiàn)，5-HT3、ABCB1和CYP2D6等基因多態(tài)性還可影響止吐藥的治療效果[14，21，22，24，25]，造成療效的個(gè)體差異性。這提示臨床要實(shí)施個(gè)體化治療，選取有效的治療方案。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS）的進(jìn)展，可能還存在許多與PONV有關(guān)的基因及其多態(tài)性將被揭示。因此，發(fā)現(xiàn)對(duì)PONV有獨(dú)立預(yù)測(cè)性的基因，并針對(duì)性地使用有效的止吐藥，是今后努力的方向。