纖維蛋白原治療對(duì)血液科低纖維蛋白原血癥患者的影響

蔣玉霞 蘇傳勇 陶疊宏 吳海英 蔣慧芳 魏克民

[摘要] 目的 探討纖維蛋白原對(duì)血液科低纖維蛋白原血癥患者的臨床療效及預(yù)后分析。 方法 選取2018年1月～2019年1月我院血液科收治的60例低纖維蛋白原血癥患者，隨機(jī)分為兩組，每組各30例。兩組患者均予常規(guī)對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上治療組加用纖維蛋白原2～4 g靜脈滴注，q72h，直至纖維蛋白原水平≥2 g/L停止輸注。對(duì)照組予輸注同等體積的血漿治療，（15～20）mL/kg，q72h。分別于治療前（D0）、D3、D6、D14檢測(cè)血漿纖維蛋白原濃度，評(píng)估出血情況，繼續(xù)隨訪1周，觀察并記錄各組患者的住院時(shí)間及病死率。 結(jié)果 （1）輸注前兩組血漿纖維蛋白原水平、出血評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）輸注后D3、D6、D14治療組的纖維蛋白原水平、出血評(píng)分與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且維持纖維蛋白原水平>1.5 g/L，患者出血風(fēng)險(xiǎn)減少，可能獲益更多。（3）輸注后治療組住院時(shí)間較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組與對(duì)照組病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 補(bǔ)充纖維蛋白原能有效提高低纖維蛋白原血癥患者的纖維蛋白水平，改善出血情況，減少住院時(shí)間，但不能降低病死率，且維持纖維蛋白原水平>1.5 g/L可能使患者獲益更多。

[關(guān)鍵詞] 低纖維蛋白原血癥;纖維蛋白原;膿毒癥;急性早幼粒細(xì)胞白血病;急性淋巴細(xì)胞白血病

[中圖分類號(hào)] R554? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）28-0022-04

Impacts of fibrinogen therapy on patients with hypofibrinogenemia in department of hematology

JIANG Yuxia? ?SU Chuanyong? ?TAO Diehong? ?WU Haiying? ?JIANG Huifang? ?WEI Kemin

Department of Hematology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou? ?310012， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and prognosis of fibrinogen therapy on patients with hypofibrinogenemia in the department of hematology. Methods A total of 60 patients with hypofibrinogenemia admitted to the department of hematology in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected and randomly divided into the treatment group（n=30） and the control group（n=30）. Both groups of patients were given conventional symptomatic treatment， while the treatment group was given 2～4 g intravenous infusion of fibrinogen， q72h， until the fibrinogen level was ≥2 g/L on the basis of conventional symptomatic treatment， then the infusion was stopped. The control group was given the same volume of plasma， 15～20 mL/kg， q72h. Plasma fibrinogen concentration was determined before treatment， D3， D6 and D14， and hemorrhage was evaluated. Follow-up was continued for 1 week， and the hospitalization time and mortality rate of patients in each group were observed and recorded. Results （1）Before infusion， there were no statistically significant differences in plasma fibrinogen level and hemorrhage score between the two groups. （2）After infusion， the fibrinogen level and hemorrhage score in the treatment group on D3， D6 and D14 were significantly different from those in the control group（P<0.05）， and the fibrinogen level was maintained above 1.5 g/L， thus reducing the risk of hemorrhage and possibly benefiting more. （3）After infusion， the hospitalization time in the treatment group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）， but there was no statistically significant difference in mortality rate between the treatment group and the control group（P>0.05）. Conclusion Supplementing fibrinogen can effectively increase the fibrinogen level of patients with hypofibrinogenemia， improve hemorrhage and reduce hospitalization time， but it cannot reduce the mortality rate. Meanwhile， maintaining fibrinogen level >1.5 g/L may benefit the patients more.

[Key words] Hypofibrinogenemia; Fibrinogen; Sepsis; Acute promyelocytic leukemia; Acute lymphoblastic leukemia

纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)ib）在維持止血中起著關(guān)鍵作用[1]。本研究回顧了目前關(guān)于纖維蛋白原的臨床研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充纖維蛋白原在急性創(chuàng)傷[2-3]、產(chǎn)后出血[4]等領(lǐng)域有重要研究，這些研究表明臨床治療獲得性出血時(shí)應(yīng)考慮纖維蛋白原替代的重要性。然而，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)維持纖維蛋白原在何水平會(huì)使患者受益更多仍有爭(zhēng)議[5-6]。為探索血液科低纖維蛋白原血癥患者補(bǔ)充纖維蛋白原治療的臨床療效及預(yù)后分析，選取我院血液科收治的60例低纖維蛋白原血癥患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月～2019年1月我院血液科收治的60例低纖維蛋白原血癥患者，均為白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等原發(fā)病繼發(fā)的膿毒癥患者，或急性早幼粒細(xì)胞白血病患者（Acute promyelocytic leukemia，APL）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）門冬酰胺酶化療后患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，分別將這3類患者分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。治療組中男20例，女10例;年齡18～72歲;膿毒癥患者20例，APL患者4例，ALL門冬酰胺酶化療后患者6例。對(duì)照組中男21例，女9例;年齡26～71歲;膿毒癥患者19例，APL患者3例，ALL門冬酰胺酶化療后8例。兩組患者的疾病類型、性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）年齡18～75歲;（2）所有患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書;（3）符合臨床低纖維蛋白血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：0.4 g/L≤血漿纖維蛋白原濃度<1.5 g/L;（4）符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];（5）符合2017年《NCCN臨床實(shí)踐指南：急性髓性白血病》[9]的APL診斷標(biāo)準(zhǔn);（6）符合2017年《NCCN臨床實(shí)踐指南：急性淋巴細(xì)胞白血病》[9]的ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）精神障礙、精神病者或老年癡呆者;（2）妊娠或哺乳期婦女;（3）既往對(duì)生物制品過敏者;（4）血漿纖維蛋白原濃度<0.4 g/L;（5）入院48 h前進(jìn)行過抗凝藥物治療;（6）有嚴(yán)重肝硬化、凝血異常、血小板（PLT）<30×109/L或其他影響凝血功能的血液系統(tǒng)疾病者。

1.2.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)? （1）治療過程中出現(xiàn)纖維蛋白原<0.4 g/L;（2）入院后24 h死亡或出院。

1.3 方法

兩組患者均給予常規(guī)對(duì)癥治療，如抗感染、補(bǔ)充血容量、營(yíng)養(yǎng)支持、必要時(shí)輸紅細(xì)胞、血小板及細(xì)胞因子，ALL門冬酰胺酶化療后引起的出血可予暫停化療。治療組在此基礎(chǔ)上加用纖維蛋白原（江西博雅生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S200013006，規(guī)格：0.5 g/瓶）（2～4）g/L，q72h，至纖維蛋白原濃度≥2.0 g/L停止輸注。對(duì)照組補(bǔ)充同等體積的血漿，（10～15）mL/kg，q72h，至纖維蛋白原水平≥2.0g/L停止輸注。

標(biāo)本采集：兩組患者于清晨空腹采集靜脈血2.7 mL注入1∶9檸檬酸鈉抗凝管，顛倒3～5次，將標(biāo)本以3000 r/min離心10 min，2 h內(nèi)采用法國(guó)STA-R全自動(dòng)血凝儀及配套試劑測(cè)定上層血漿纖維蛋白原含量，操作嚴(yán)格按說明書步驟執(zhí)行。

1.4 觀察指標(biāo)

分別在治療前（D0）、治療第3天（D3）、治療第6天（D6）、治療第14天（D14）檢測(cè)所有患者纖維蛋白原水平、評(píng)估出血情況及治療中的不良反應(yīng)。治療前后分別檢查患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能等評(píng)估不良反應(yīng)情況。應(yīng)用中國(guó)2016版原發(fā)免疫性血小板減少性紫癜出血評(píng)分量表，對(duì)兩組患者進(jìn)行出血評(píng)分并評(píng)估[10]。治療后繼續(xù)觀察隨訪1周，檢測(cè)血漿纖維蛋白原水平變化，記錄患者的出血情況，統(tǒng)計(jì)各組患者住院時(shí)間和病死率以及脫組情況，進(jìn)行預(yù)后分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料（病死率）用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者纖維蛋白原水平比較

共觀察14 d，剔除死亡例數(shù)，觀察存活病例，包括已康復(fù)出院的患者。治療前兩組患者的血漿纖維蛋白原水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;D3、D6、D14治療組患者的纖維蛋白原水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且輸注血漿并不能明顯改善患者的纖維蛋白原水平。見表1。

2.2 兩組患者出血評(píng)分比較

治療前兩組患者的出血評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。輸注后D3，D6，D14治療組與對(duì)照組比較，出血評(píng)分顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者預(yù)后情況比較

兩組比較，治療組患者住院時(shí)間減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。治療組中發(fā)生顱內(nèi)出血2例，肺出血1例，脫組1例。對(duì)照組中發(fā)生顱內(nèi)出血4例，肺出血3例，消化道出血2例，泌尿道出血1例，脫組4例（4例中3例死亡），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

纖維蛋白原由肝細(xì)胞合成和分泌，為機(jī)體止血生理中重要的凝血因子，在凝血、血小板聚集、纖維蛋白溶解、炎癥和腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用[11-13]。在凝血過程中，F(xiàn)ib中的血纖肽A和B被凝血酶切割形成纖維蛋白單體，進(jìn)而形成纖維蛋白，穩(wěn)定血小板的聚集[14]。當(dāng)血漿中的Fib<1.5 g/L即可診斷為低纖維蛋白原血癥[15]。Fib降低的原因有多種，如先天性Fib缺乏癥、嚴(yán)重的肝實(shí)質(zhì)損害、原發(fā)性纖溶亢進(jìn)、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)如DIC、血栓性疾病等，而繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)與腫瘤相關(guān)[16]。

血液科低纖維蛋白原血癥可見于各種血液腫瘤患者免疫力低下后引發(fā)的膿毒癥、APL初發(fā)誘導(dǎo)期、ALL門冬酰胺酶化療后等。輕型表現(xiàn)為皮膚黏膜出血，嚴(yán)重者可發(fā)生內(nèi)臟出血甚至死亡[17]。多年來的臨床觀察研究表明，及時(shí)補(bǔ)充纖維蛋白原可有效改善獲得性低纖維蛋白原血癥患者的出血情況[18]。目前Fib定量檢測(cè)作為出凝血狀態(tài)篩選及確認(rèn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床，有文獻(xiàn)報(bào)道Fib的水平對(duì)腫瘤等疾病的治療及預(yù)后具有重要意義[19]。

由于缺乏前瞻性或連貫性臨床研究，低纖維蛋白原血癥的臨界水平目前仍具有爭(zhēng)議性，對(duì)于血漿Fib濃度應(yīng)維持在怎樣的水平及如何處理低纖維蛋白原血癥仍缺乏統(tǒng)一的共識(shí)和指南。既往國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師提出，當(dāng)患者Fib<1.0 g/L時(shí)，常認(rèn)為與原發(fā)病有關(guān)，在治療原發(fā)病的同時(shí)給予補(bǔ)充血漿、冷沉淀、Fib針劑等對(duì)癥支持治療，且維持Fib水平在1.0～1.5 g/L;而歐洲國(guó)家建議，當(dāng)Fib<1.5 g/L時(shí)需及時(shí)予以補(bǔ)充，維持Fib在1.5～2.0 g/L。本研究發(fā)現(xiàn)治療組在D3、D6時(shí)患者的纖維蛋白原水平基本維持在>1.5 g/L，而對(duì)照組則<1.5 g/L，比較該時(shí)間段患者的出血情況，治療組較對(duì)照組出血情況顯著減少，提示維持患者纖維蛋白原水平>1.5 g/L可減少患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。其原因可能是在對(duì)照組維持的纖維蛋白原水平時(shí)，纖維蛋白原濃度足以協(xié)助血小板聚集，但是過低的纖維蛋白原濃度不能充分支持功能性止血凝塊的構(gòu)建。Lunde等[20]的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究均未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充纖維蛋白原對(duì)死亡率有顯著影響，本次研究結(jié)果也提示治療組可減少患者的住院時(shí)間，但不能減少病死率，兩組患者的病死率無顯著差異。

本研究存在不足之處：（1）本研究選取對(duì)象為血液科3類不同患者，不同疾病患者間的原發(fā)病治療藥物種類及劑量可能對(duì)纖維蛋白原的檢測(cè)及出血情況評(píng)價(jià)存在一定誤差。（2）本研究樣本量較少，可能存在實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏倚。（3）本研究只進(jìn)行臨床觀察研究，并未進(jìn)行血栓彈力圖和旋轉(zhuǎn)血栓彈力檢測(cè)等試驗(yàn)，觀察血漿纖維蛋白原濃度對(duì)血小板的聚集作用及其他凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè)管理。在今后的研究中需擴(kuò)大樣本量，單獨(dú)研究不同疾病類型患者發(fā)生低纖維蛋白原血癥的情況，并進(jìn)行血栓彈力圖及其他凝血功能指標(biāo)的監(jiān)測(cè)與分析。

綜上所述，低纖維蛋白原血癥患者具有高出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)補(bǔ)充纖維蛋白原可快速提升血漿纖維蛋白原濃度，改善患者臨床出血癥狀，減少住院時(shí)間，但不能降低病死率，且維持纖維蛋白原水平>1.5 g/L可能使患者獲益更多。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Levy JH，Welsby I，Goodnough LT.Fibrinogen as a therapeutic target for bleeding：A review of critical levels and replacement therapy[J].Transfusion，2014，54（5）：1389-1405.

[2] Luyendyk JP，Schoenecker JG，F(xiàn)lick MJ.The multifaceted role of fibrinogen in tissue injury and inflammation[J].Blood，2019，133（6）：511-520.

[3] Nakamura Y，Ishikura H，Kushimoto S，et al.Fibrinogen level on admission is a predictor for massive transfusion in patients with severe blunt trauma：Analyses of a retrospective multicentre observational study[J].Injury，2017， 48（3）：674-679.

[4] Higgins N，Patel SK，Toledo P.Postpartum hemorrhage revisited：New challenges and solutions[J].Curr Opin Anaesthesiol，2019，32（3）：278-284.

[5] Spahn DR，Bouillon B，Cerny V，et al.Management of bleeding and coagulopathy following major trauma：An updated European guideline[J].Crit Care，2013，17（2）：R76.

[6] Liumbruno GM.Fibrinogen concentrate as haemostatic therapy in acquired bleeding disorders：Not only a question of dosing strategies and thresholds[J].Blood Transfus，2015，13（1）：159-160.

[7] Matsunaga S，Takai Y，Seki H.Fibrinogen for the management of critical obstetric hemorrhage[J].J Obstet Gynaecol Res，2019，45（1）：13-21.

[8] Shankar-Hari M.Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock：For the third international consensus definitions for sepsis and septic shock（Sepsis-3）[J].Jama，2016，315（8）：775-787.

[9] Brown PA.NCCN guidelines insights：Acute lymphoblastic leukemia，version[J].J Natl Compr Canc Netw，2017， 15（9）：1091-1102.

[10] 呂明恩，劉曉帆，付榮鳳，等.ITP-BAT出血評(píng)分系統(tǒng)在原發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].中華血液學(xué)雜志，2014，35（9）：812-815.

[11] Herrick S，Blanc-brude O，Gray A.Fibrinogen[J].Int J Cell Biol，1999，31：741-746.

[12] Srensen B，Larsen OH，Rea CJ，et al.Fibrinogen as a hemostatic agent[J].Semin Thromb Hemost，2012，38：268-273.

[13] Mosesson MW，Siebenlist KR，Meh DA.The structure and biological features of fibrinogen and fibrin[J].Annals of the New York Academy of Sciences，2010，936（1）：11-30.

[14] Seebold JA，Campbell D，Wake E，et al.Targeted fibrinogen concentrate use in severe traumatic haemorrhage[J].Crit Care Resusc，2019，21（3）：171-178.

[15] Neerman-Arbez M，Casini A.Clinical consequences and molecular bases of low fibrinogen levels[J].International Journal of Molecular Sciences，2018，19（1）：192.

[16] Rabizadeh E，Cherny I，Lederfein D，et al.The cell-membrane prothrombinase，fibrinogen-like protein 2，promotes angiogenesis and tumor development[J].Thrombosis research，2015，136（1）：118-124.

[17] 楊娜娜，王莉.不明原因低纖維蛋白原血癥伴血性羊水1例[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，38（18）：2169.

[18] Okerberg CK.Cryoprecipitate AHF vs. fibrinogen concentrates for fibrinogen replacement in acquired bleeding patients-An economic evaluation[J].Vox Sang，2016， 111（3）：292-298.

[19] Katrin H，Judith L，Lukas H，et al.Plasma fibrinogen levels in patients with benign and malignant ovarian tumors[J].Gynecologic Oncology，2015：4.

[20] Lunde J.Fibrinogen concentrate for bleeding-A systematic review[J].Acta Anaesthesiol Scand，2014，58（9）：1061-1074.

（收稿日期：2020-06-15）