三種不同藥代動(dòng)力學(xué)模型在乳腺癌診斷中的對(duì)比研究

王小玲 宋坤 楊立銘 徐阿巧 趙娟

[摘要] 目的 探討Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型三種不同藥代動(dòng)力學(xué)模型在診斷乳腺癌中的診斷效能。 方法 選擇2018年6月～2019年10月在我院收治的50例乳腺腫塊患者按照病理學(xué)診斷結(jié)果分為乳腺良性病變組（n=19）、乳腺癌組（n=31）。所有患者在術(shù)前接受雙側(cè)乳腺DCE-MRI檢查，采用Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型分別計(jì)算乳腺腫瘤的定量灌注參數(shù)。對(duì)比兩組患者的各項(xiàng)乳腺腫瘤定量灌注參數(shù)，選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的定量灌注參數(shù)，繪制鑒別診斷乳腺癌的ROC曲線，比較各定量灌注參數(shù)的AUC、敏感度、特異度和準(zhǔn)確度。 結(jié)果 乳腺癌組患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變組，乳腺癌組Reference模型中的Ktrans、Kep值明顯高于乳腺良性病變組，乳腺癌組患者Exchange模型中的Ve、Vp值均明顯高于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌中具有較好的診斷價(jià)值，AUC均達(dá)到0.8以上，敏感度分別為93.55%、87.10%和83.87%，特異度分別為84.21%、73.68%和73.68%，準(zhǔn)確度分別為90.00%、82.00%和80.00%。 結(jié)論 三種藥代動(dòng)力學(xué)模型在鑒別診斷乳腺癌上均具有一定的診斷價(jià)值，其中Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上的診斷效能相對(duì)較高。

[關(guān)鍵詞] 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI;Extended Tofts模型;Reference模型;Exchange模型;乳腺癌

[中圖分類號(hào)] R445.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）28-0125-04

A comparative study of three different pharmacokinetic models in the diagnosis of breast cancer

WANG Xiaoling1? ?SONG Kun1? ?YANG Liming1? ?XU Aqiao2? ?ZHAO Juan3

1.Department of Radiology， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing Hospital， Zhejiang University， Shaoxing? ?312000，China; 2.Department of Radiology， Shaoxing Central Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing 312000， China; 3.Department of Pathology， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing Hospital， Zhejiang University， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To explore the diagnostic efficiency of the three different pharmacokinetic models of Extended Tofts model， Reference model and Exchange model in the diagnosis of breast cancer. Methods A total of 50 patients with breast masses admitted to and treated in our hospital from June 2018 to October 2019 were selected and divided into the benign breast lesion group（n=19） and the breast cancer group（n=31） according to the results of pathological diagnosis. All the patients received DCE-MRI examination of bilateral mammary glands before operations， and the quantitative perfusion parameters of breast tumors were calculated through Extended Tofts model， Reference model and Exchange model respectively. All quantitative perfusion parameters of breast tumors of the two groups were compared， the quantitative perfusion parameters with statistical significance were selected， the ROC curve for the differential diagnosis of breast cancer was drawn，and the AUC， sensitivity， specificity and accuracy of each quantitative perfusion parameter were compared. Results The Ktrans， Kep， Ve and Vp values in the Extended Tofts model of the patients of the breast cancer group were all significantly higher than those of the benign breast lesion group， the Ktrans and Kep values in the Reference model of breast cancer group were significantly higher than those in the benign breast lesion group， and the Ve and Vp values in the Exchange model of the breast cancer group were both significantly higher than those in the benign breast lesion group， with statistically significant differences（P<0.05）. The Ktrans and Kep values in the Extended Tofts model and the Ktrans value in the Reference model have good diagnostic value in the differential diagnosis of breast cancer， the AUC was above 0.8 in each case， the sensitivity was 93.55%， 87.10% and 83.87% respectively， the specificity was 84.21%， 73.68% and 73.68% respectively， and the accuracy was 90.00%， 82.00% and 80.00% respectively. Conclusion The three pharmacokinetic models all have certain diagnostic value in the differential diagnosis of breast cancer. Specifically， the Ktrans and Kep values in the Extended Tofts model and the Ktrans value in the Reference model have relatively high diagnostic efficiency in the differential diagnosis of breast cancer

[Key words] Dynamic contrast-enhanced MRI; Extended Tofts model; Reference model; Exchange model; Breast cancer

乳腺癌是危害女性健康的常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在中國(guó)近幾年持續(xù)明顯上升，并且呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展[1，2]。早期的乳腺癌篩查、診斷和治療十分重要。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振掃描（Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）不僅能夠提供詳盡的病變形態(tài)學(xué)信息，同時(shí)還能夠提供相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)信息，從而反映病變內(nèi)部的微循環(huán)狀態(tài)，有助于良惡性乳腺腫瘤的鑒別診斷[3]。DCE-MRI主要借助相關(guān)定量參數(shù)來(lái)體現(xiàn)腫瘤組織的血管滲透性及微循環(huán)狀況，然而相關(guān)定量參數(shù)的測(cè)量需要依靠藥代動(dòng)力學(xué)模型來(lái)實(shí)現(xiàn)[4]。目前對(duì)DCE-MRI中藥代動(dòng)力學(xué)模型的選擇尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且隨著DCE-MRI技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，新的藥代動(dòng)力學(xué)模型也在出現(xiàn)[5]。本研究選擇Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型三種目前常用的藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過對(duì)比三種不同藥代動(dòng)力學(xué)模型定量灌注指標(biāo)在乳腺癌中的診斷效能，旨在尋找一種更加精確的乳腺DCE-MRI檢查血流動(dòng)力學(xué)的模型，從而為乳腺癌的鑒別診斷提供重要參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月～2019年10月在我院行乳腺病灶切除術(shù)或超聲定位乳腺病灶穿刺活檢術(shù)的50例乳腺腫塊患者作為研究對(duì)象，年齡25～68歲，平均（41.28±4.31）歲，所有患者按照病理學(xué)診斷結(jié)果分為乳腺良性病變組（n=19）、乳腺癌組（n=31）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床查體發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，超聲及乳腺鉬靶X線發(fā)現(xiàn)病變[6];（2）均為單一病灶，病灶直徑>1 cm;（3）對(duì)本研究詳細(xì)知情，均簽署知情同意書并經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在凝血功能障礙，心、肺、肝、腎功能障礙等手術(shù)或穿刺禁忌證者;（2）體內(nèi)有金屬植入物等MRI檢查禁忌證或?qū)Ρ葎┻^敏者;（3）檢查前接受過化學(xué)藥物治療史、放射治療史者;（4）乳腺囊性腫塊;（5）處于妊娠期、哺乳期者[7]。

1.2 方法

1.2.1 影像學(xué)檢查? 所有患者行雙側(cè)乳腺DCE-MRI檢查，檢查儀器為Siemens Verio 3.0T MR，雙側(cè)乳房相控陣線圈。患者取頭先進(jìn)俯臥位，雙側(cè)乳腺充分暴露，自然下垂，雙臂置于頭兩側(cè)。先行常規(guī)平掃再行增強(qiáng)掃描。脂肪抑制T2WI掃描采用FSE序列，TR 4620 ms，TE 85 ms，矩陣296×384，激勵(lì)次數(shù)3次，層厚3.0 mm，層間距0.3 mm，視野360 mm×360 mm。增強(qiáng)掃描采用3D VIBE動(dòng)態(tài)灌注序列掃描，掃描參數(shù)：VIBE脂肪抑制序列，TR 4.67 ms，TE 1.66 ms，可變翻轉(zhuǎn)角5°、10°、15°，視野360 mm×360 mm，矩陣296×384，層厚1.2 mm，層數(shù)128，時(shí)間分辨率8 s。先翻轉(zhuǎn)角分別為5°、10°、15°進(jìn)行T1-mapping橫斷面掃描。再采用10°翻轉(zhuǎn)角，掃描30個(gè)時(shí)相，成像時(shí)間為240 s。掃描至第2時(shí)相時(shí)采用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈內(nèi)注射對(duì)比劑釓雙胺，使用的劑量為0.1 mmol/kg，注射速率為3.5 mL/s，注射對(duì)比劑結(jié)束后，用20 mL生理鹽水沖洗。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集和處理? 將采集的所有3D VIBE動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列掃描圖像導(dǎo)入至GE公司專用工作站Omni.Kinetics軟件中的Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型后由同一名高年資影像科醫(yī)師負(fù)責(zé)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理。以軸位橫斷面為主要測(cè)定平面，在顯示病變最佳層面上，避開壞死組織、鈣化及血管等，選取腫塊實(shí)質(zhì)成分作為感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），ROI為圓形，每個(gè)病灶選取最大截面積層面（腫瘤為不均勻強(qiáng)化時(shí)，選取病變強(qiáng)化最明顯的區(qū)域），其上、下各一層面作為ROI。選取較為明顯的乳腺內(nèi)動(dòng)脈或胸廓內(nèi)動(dòng)脈獲取動(dòng)脈輸入函數(shù)（Artery input function， AIF）。Extended Tofts模型、Exchange模型的AIF由胸主動(dòng)脈取代，擬合出胸主動(dòng)脈內(nèi)的對(duì)比劑時(shí)間-濃度缺陷作為乳腺血管輸入函數(shù)。Reference模型的AIF由胸大肌取代。分別計(jì)算Extended Tofts模型、Reference模型、Exchange模型的定量灌注參數(shù)：容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞外間隙容積（Ve）、血管間隙容積分?jǐn)?shù)（Vp）。重復(fù)測(cè)量3次，取平均值作為最終結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

以病理學(xué)診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，比較Extended Tofts、Reference和Exchange模型MRI動(dòng)態(tài)定量灌注影像學(xué)指標(biāo)在乳腺良惡性病變鑒別診斷中的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度，其中敏感度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%;特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù)）×100%;準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。繪制Extended Tofts、Reference和Exchange模型在乳腺良惡性病變鑒別診斷中的受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve，ROC），采用MedCalc v9.6.2.0 軟件對(duì)曲線下面積（Area under curve，AUC）進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用（x±s）的形式表示，數(shù)據(jù)比較采用Student t檢驗(yàn)比較進(jìn)行，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組經(jīng)Extended Tofts模型計(jì)算的定量參數(shù)值比較

乳腺癌組患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組經(jīng)Reference模型計(jì)算的定量參數(shù)值比較

乳腺癌組的Ktrans、Kep值明顯大于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組經(jīng)Exchange模型計(jì)算的定量參數(shù)值比較

兩組患者Exchange模型的Kep值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;乳腺癌組患者的Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 三種模型定量參數(shù)在鑒別診斷乳腺癌上的診斷效能

Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上具有較好的診斷價(jià)值，AUC均達(dá)到0.8以上，敏感度分別為93.55%、87.10%和83.87%，特異度分別為84.21%、73.68%和73.68%，準(zhǔn)確度分別為90.00%、82.00%和80.00%。見表4、封三圖3。

3 討論

DCE-MRI技術(shù)在提供病變形態(tài)學(xué)信息的同時(shí)，同時(shí)還能夠依靠灌注定量參數(shù)對(duì)腫瘤血管壁的通透性和腫瘤微循環(huán)狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而獲得變內(nèi)相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)信息[8]。藥代動(dòng)力學(xué)模型能夠在微循環(huán)水平上定量描述血液中對(duì)比劑分布時(shí)間的變化規(guī)律及血管內(nèi)外對(duì)比劑的交換過程[9]，是測(cè)定DCE-MRI灌注定量參數(shù)的重要工具，目前常用的藥代動(dòng)力學(xué)模型主要包括Extended Tofts模型、Reference模型和Exchange模型[10]。

Extended Tofts是雙室模型，把組織分為血管內(nèi)、血管外細(xì)胞間隙兩部分，血管內(nèi)細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)為中央室，血管外細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)為周邊室，對(duì)比劑依賴濃度梯度在血管內(nèi)、血管外細(xì)胞間隙交換，更接近真實(shí)的腫瘤病變生理過程[11]。該模型的前提是需要滿足較高的空間分辨率和時(shí)間分辨率。但是該模型對(duì)數(shù)據(jù)采集的時(shí)間及空間分辨率均要求較高[12]，如一味的選擇高空間分辨率則必然會(huì)延長(zhǎng)掃描時(shí)間，降低時(shí)間分辨率;反之亦然。

為了克服傳統(tǒng)“兩室模型”對(duì)DCE-MRI數(shù)據(jù)采集的高時(shí)間分辨率要求，使得臨床低時(shí)間分辨率采集的DCE-MRI數(shù)據(jù)也能夠用于定量分析，Reference模型應(yīng)運(yùn)而生，Reference模型為單室模型，通常選取正常肌肉組織作為參考獲得AIF，從而計(jì)算出相應(yīng)的Ktrans、Kep值，對(duì)時(shí)間分別率要求較低[13]，當(dāng)掃描時(shí)間分辨率、信噪比不能滿足其他模型時(shí)，可選擇Reference模型。然而Reference模型的參照物只能間接反映動(dòng)脈血供，在高時(shí)間分辨率下不如AIF精確，其定量參數(shù)的診斷效能也相對(duì)較低[14]。

相對(duì)于以上模型，Exchange模型是一個(gè)比較新的雙室模型，定義了血管內(nèi)、血管外細(xì)胞間隙兩個(gè)分別獨(dú)立的室，假設(shè)對(duì)比劑在Ve與Vp之間的流量相等，血管與血管外細(xì)胞間隙的連接間隙不變。Exchange模型包含血流量、血容量，可以通過藥代動(dòng)力學(xué)公式將血流速度從Ktrans中剝離出來(lái)，獲得反映真實(shí)的滲透性和血流灌注的參數(shù)[15]。然而藥代動(dòng)力學(xué)的擬合過程是一個(gè)很復(fù)雜并容易受到噪聲影響的過程，添加一個(gè)參數(shù)會(huì)讓整個(gè)計(jì)算過程變得復(fù)雜[16]。因此Exchange模型對(duì)于數(shù)據(jù)的圖像質(zhì)量和掃描的時(shí)間分辨率要求更高，這也限制了模型的發(fā)展。

本研究采用上述三種藥代動(dòng)力學(xué)模型分別計(jì)算出乳腺癌患者和乳腺良性病變患者各自的定量參數(shù)，對(duì)比發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者Extended Tofts模型中的Ktrans、Kep、Ve、Vp值均明顯高于乳腺良性病變患者，乳腺癌患者Reference模型中的Ktrans、Kep值明顯大于乳腺良性病變患者，乳腺癌患者Exchange模型中的Ve、Vp值均明顯大于乳腺良性病變患者。兩組患者經(jīng)三種藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算出的定量參數(shù)之間存在明顯差異，在鑒別診斷乳腺癌上均具有一定的診斷價(jià)值。從三種藥代動(dòng)力學(xué)模型定量參數(shù)的ROC曲線來(lái)看，Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上具有較好的診斷價(jià)值，AUC均達(dá)到0.8以上。Exchange模型測(cè)定的灌注定量參數(shù)因其AUC相對(duì)較低，敏感度、特異度和準(zhǔn)確度不高而不予考慮。

Extended Tofts模型、Reference模型均可用于乳腺癌的臨床診斷，介于Reference模型是依靠參照物（肌肉）來(lái)間接反映動(dòng)脈血供，并不能反映腫瘤血管的真實(shí)情況，因此無(wú)法獲得腫瘤的真實(shí)灌注情況[17-19]。而Extended Tofts模型中的AIF是根據(jù)腫瘤血管生成，更貼近實(shí)際病理情況。因此在較高時(shí)間分辨率下Extended Tofts模型對(duì)于定量參數(shù)的測(cè)定更加準(zhǔn)確，應(yīng)將其作為首選模型[20]。

綜上所述，三種藥代動(dòng)力學(xué)模型在鑒別診斷乳腺癌上均具有一定的診斷價(jià)值，其中Extended Tofts模型中Ktrans、Kep值以及Reference模型中Ktrans值在鑒別診斷乳腺癌上的診斷效能相對(duì)較高。由于Extended Tofts模型較Reference模型能夠更加真實(shí)地體現(xiàn)腫瘤血管的灌注情況，因此在時(shí)間、空間分辨率相對(duì)較高的情況下，Extended Tofts模型比Reference模型適用于乳腺癌的鑒別診斷。

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（收稿日期：2020-02-20）