重癥哮喘治療的新進(jìn)展研究

陳東英

（甘肅省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730000）

哮喘是一種多種炎癥細(xì)胞共同參與的慢性氣道疾病，在哮喘患者當(dāng)中，重癥哮喘主要是指急性發(fā)作或者暴發(fā)性發(fā)作的支氣管哮喘患者[1]。有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在哮喘患者當(dāng)中，重癥哮喘患者的數(shù)量可占到5～10%，患者治療難度很大，且病情容易反復(fù)發(fā)作，給治療帶來(lái)了較大難度[2]。對(duì)于重癥哮喘患者而言，醫(yī)生需要明確患者的發(fā)病機(jī)制，并且做好科學(xué)的診斷，才能選擇針對(duì)性較強(qiáng)的治療方案，以此實(shí)現(xiàn)治療效果的提升[3]。

1 重癥哮喘患者的診斷

美國(guó)胸科學(xué)會(huì)以及歐洲呼吸學(xué)會(huì)此前發(fā)布的相關(guān)指南中，將重癥哮喘定義如下：在明確哮喘診斷的基礎(chǔ)上，患者需要接受大劑量糖皮質(zhì)激素吸入治療與控制性藥物治療，防止患者變成未控制哮喘。我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2017年提出，重癥哮喘為過去一年當(dāng)中需要使用GINA建議第四級(jí)或者第五級(jí)哮喘藥物治療才能維持癥狀或接受上述方案治療后仍表現(xiàn)為未控制哮喘。

醫(yī)生在重癥哮喘患者的臨床診斷當(dāng)中，首先需要明確哮喘的診斷，患者需要符合我國(guó)哮喘診治指南的相關(guān)內(nèi)容。其次，醫(yī)生需要對(duì)未控制哮喘進(jìn)行有效識(shí)別，如果患者符合下列四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中的一項(xiàng)即可視為未控制哮喘：（1）患者癥狀控制較差；（2）患者出現(xiàn)頻繁急性發(fā)作，前一年需要2次或者以上連續(xù)使用全身性激素藥物；（3）嚴(yán)重急性發(fā)作，患者前一年至少入院1次，或者在重癥監(jiān)護(hù)室接受治療，或接受機(jī)械通氣；（4）氣流出現(xiàn)持續(xù)受限。

在對(duì)重癥哮喘患者進(jìn)行診斷的時(shí)候，以上還需要排除其他因素引發(fā)的未控制哮喘：（1）患者的依從性較差，無(wú)法接受規(guī)律藥物治療；（2）患者長(zhǎng)期暴露在危險(xiǎn)因素當(dāng)中，比如長(zhǎng)期吸煙或者長(zhǎng)期在變應(yīng)原暴露環(huán)境中工作、生活等；（3）患者患有與哮喘共存的疾病且未能得到及時(shí)、有效的治療，比如胃食管返流或者鼻炎等。

2 重癥哮喘發(fā)病因素與主要機(jī)制

2.1 發(fā)病因素

重癥哮喘患者的發(fā)病因素相對(duì)較多，主要分為主觀因素與客觀因素兩類。在主觀因素當(dāng)中，患者遺傳因素表現(xiàn)較為明顯，比如生長(zhǎng)因子突變或者受體基因多態(tài)性等，會(huì)導(dǎo)致患者氣道出現(xiàn)纖維化，從而誘發(fā)哮喘。一些患者合并基礎(chǔ)疾病，也會(huì)誘發(fā)重癥哮喘，比如慢性鼻炎或者胃食管返流患者。此外，在主觀因素當(dāng)中，治療依從性也較為常見。哮喘患者的病程較長(zhǎng)，很難徹底治愈，患者的治療依從性容易出現(xiàn)下降，如果無(wú)法及時(shí)控制慢性炎癥，就很容易演變?yōu)橹匕Y哮喘[4]。

對(duì)于客觀因素而言，主要表現(xiàn)為外界環(huán)境因素，比如患者吸煙或者呼吸道感染等。患者呼吸道感染一般為真菌感染，這會(huì)導(dǎo)致患者的哮喘癥狀出現(xiàn)加重，并且造成肺部功能出現(xiàn)嚴(yán)重下降。

2.2 發(fā)病機(jī)制

對(duì)于重癥哮喘患者而言，發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，多項(xiàng)研究表示患者的病理基礎(chǔ)表現(xiàn)為免疫-炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究認(rèn)為中輕度哮喘患者的發(fā)病，與CD4+細(xì)胞等存在關(guān)系，且與特異性抗體介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)等存在關(guān)系。在對(duì)重癥哮喘患者進(jìn)行檢驗(yàn)之后發(fā)現(xiàn)，患者的氣道重塑以及組織損傷情況較為嚴(yán)重，患者的病情發(fā)作與氣道炎癥反應(yīng)相關(guān)。很多重癥哮喘患者的氣道炎癥十分明顯，且氣道結(jié)構(gòu)存在明顯的改變[5]。

3 重癥哮喘患者的治療進(jìn)展

3.1 靶向治療

在靶向治療當(dāng)中，抗IgE治療較為常見，常用方式為奧馬珠單抗治療。奧馬珠單抗是一種人源單克隆抗體，相關(guān)研究認(rèn)為，在對(duì)重癥哮喘患者實(shí)施奧馬珠單抗治療后，患者的病情加重情況會(huì)得到較好緩解，且與安慰劑相比，奧馬珠單抗可以減少患者激素藥物的使用量，部分患者甚至可以停止使用激素藥物。此外，奧馬珠單抗治療帶有較強(qiáng)的持續(xù)性效果，患者臨床療效可以維持較長(zhǎng)時(shí)間。

IL-5受體拮抗治療也是常用的一種方式，主要應(yīng)用的單克隆抗體為美泊利單抗。有研究認(rèn)為，美泊利單抗在重癥哮喘患者的臨床治療當(dāng)中，可以減少患者哮喘癥狀急性加重的發(fā)作次數(shù)，并且可以讓患者服用的激素類藥物劑量減少一半左右，從而提高患者的生活質(zhì)量。重癥哮喘患者在接受美泊利單抗治療后，患者外周血液當(dāng)中含有的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量會(huì)出現(xiàn)明顯的減少，且患者肺部功能會(huì)得到顯著改善，避免患者癥狀出現(xiàn)加重。

對(duì)于重癥哮喘患者的靶向治療，醫(yī)生也會(huì)選擇伊馬替尼來(lái)對(duì)肥大細(xì)胞進(jìn)行治療。伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制藥物，患者接受治療后，體內(nèi)肥大細(xì)胞的分化會(huì)受到明顯抑制。伊馬替尼可以降低重癥哮喘患者氣道出現(xiàn)的高反應(yīng)性，并且減少患者體內(nèi)類胰蛋白酶的釋放量，患者的肺功能也會(huì)得到有效改善[6]。

3.2 支氣管熱成形術(shù)

患有重癥哮喘的患者，支氣管平滑肌在炎癥反應(yīng)的刺激下，很容易出現(xiàn)支氣管增生和肥大的情況，從而造成患者的氣道口徑出現(xiàn)減小，呼出氣流嚴(yán)重受限。支氣管熱成形術(shù)的應(yīng)用，主要是通過射頻能量，減少患者氣道平滑肌的數(shù)量，并且對(duì)患者的氣道進(jìn)行適當(dāng)擴(kuò)張，可以有效改善患者的氣流受限情況。有相關(guān)研究認(rèn)為，支氣管熱成形術(shù)可以減少患者神經(jīng)內(nèi)分泌上皮細(xì)胞以及神經(jīng)節(jié)的數(shù)量，從而改善患者的主要癥狀。

醫(yī)生如果在重癥哮喘患者的治療當(dāng)中，想要選擇支氣管熱成形術(shù)治療，需要嚴(yán)格把握患者的適應(yīng)證。如果患者接受臨床治療后癥狀無(wú)任何控制情況，需要接受GINA指南建議的第5級(jí)治療，可以接受支氣管熱成形術(shù)治療。如果患者此前接受常規(guī)治療后，癥狀可以得到一定程度控制，但是不良反應(yīng)十分嚴(yán)重且無(wú)法堅(jiān)持足量藥物的治療，可接受支氣管熱成形術(shù)治療。此外，一些存在糖皮質(zhì)激素藥物依賴或者抵抗的重癥哮喘患者，可以接受這種方式治療。

3.3 其它藥物

在重癥哮喘患者的藥物治療當(dāng)中，一些醫(yī)生也會(huì)選擇甲氨蝶呤進(jìn)行治療。甲氨蝶呤一般是用于臨床類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比，哮喘患者也是慢性炎癥性疾病患者，醫(yī)生也可以選擇甲氨蝶呤實(shí)施治療。有相關(guān)研究認(rèn)為，在重癥哮喘患者的治療中，甲氨蝶呤可以減少患者激素藥物的使用劑量，但是對(duì)于患者肺部功能的改善不夠明顯。也有相關(guān)研究認(rèn)為，甲氨蝶呤可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)副作用，這也表示，利用甲氨蝶呤治療重癥哮喘患者的醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)較為有限。

除了甲氨蝶呤，醫(yī)生也可以選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物進(jìn)行治療。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的消炎功抗菌和效較好，目前，大環(huán)內(nèi)脂抗生素治療重癥哮喘患者的機(jī)制尚未明確，有相關(guān)研究將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物與安慰劑進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)接受大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物治療的患者，哮喘急性加重的發(fā)作次數(shù)出現(xiàn)了明顯減少，且患者的生活質(zhì)量出現(xiàn)了明顯提高。此外，有研究認(rèn)為，在對(duì)重癥哮喘患者實(shí)施大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的時(shí)候，可以減少患者癥狀的發(fā)作次數(shù)。

對(duì)于重癥哮喘患者而言，臨床治療方案相對(duì)較多。雖然重癥哮喘患者的治療難度較大，但是隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，治療藥物也在變多，且治療方案不斷完善，這些都給重癥哮喘患者的治療提供了更多的方案。醫(yī)生在對(duì)重癥哮喘患者進(jìn)行治療的時(shí)候，需要明確患者的診斷和發(fā)病機(jī)制等，并且結(jié)合患者的主要癥狀選擇針對(duì)性較強(qiáng)的治療方案，并且為患者找到更為安全、效果更強(qiáng)且成本更低的治療方式，實(shí)現(xiàn)重癥哮喘的有效治療。