中藥毒性分析及毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展

秦 川，沈利輝

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，廣西 桂林 541002）

毒性是指在相對(duì)短時(shí)間或相對(duì)小劑量?jī)?nèi)藥物對(duì)機(jī)體生理功能、組織器官的損傷作用。近年來(lái)，隨著中藥及其制劑的廣泛應(yīng)用，相關(guān)安全性問(wèn)題日益突出，如“何首烏事件”[1]、“柴胡湯事件”[2]、“黃連事件”[3]等中藥毒性事件，使得人們開(kāi)始密切關(guān)注中藥毒性問(wèn)題。

1 中藥毒性的定義及認(rèn)識(shí)

古人認(rèn)為毒性即藥物偏性，無(wú)藥不有，中藥治病的基本原理在于以偏糾偏。如明·張景岳《類經(jīng)·疾病類·五臟病氣法時(shí)》中指出：“藥以治病，因毒為能。所謂毒者，因氣味之偏也。氣味之偏者，藥餌之屬是也，所以去人之邪氣 ”[4]。 從狹義層面講，中藥毒性即藥物對(duì)人體造成的傷害，我國(guó)最早記錄中藥毒性的書(shū)籍為《神農(nóng)本草經(jīng)》，其中記載“ 藥有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、熱、溫、涼四氣，及有毒、無(wú)毒”，并將中藥劃分為上、中、下三品，其中上品無(wú)毒，久服多服皆不傷人；中品恐有毒，需慎服；下品有毒，不可多服。現(xiàn)代《中藥大辭典》則根據(jù)毒性強(qiáng)度將中藥毒性分為微毒、小毒、有毒、大毒及劇毒。

2 中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)

2.1 生物堿類

生物堿屬于一類含氮有機(jī)物，主要成分為雷公藤堿、烏頭堿、麻黃堿等，在各科植物中均存在，生理活性強(qiáng)。雷公藤、附子、草烏、川烏、延胡索等中藥中均含生物堿。附子中毒性成分烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿均可損傷大鼠代謝系統(tǒng)，且毒性依次減弱；附子、草烏及川烏中烏頭堿毒性強(qiáng)，可嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)系統(tǒng)，甚至造成呼吸衰竭。

2.2 萜和內(nèi)酯類

主要包括馬兜鈴酸、馬桑內(nèi)酯、苦艾素及揮發(fā)油等，在蕓香科、樟科、木蘭科、傘形科、爵床科、大戟科及苔類植物存在。八角內(nèi)酯可興奮中樞神經(jīng)引起驚厥; 黃藥子萃取物中二萜內(nèi)酯類成分是誘導(dǎo)肝毒性的主要毒性成分，亦是抗菌、抗炎及抗腫瘤的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.3 苷類

苷是由糖及非糖部分結(jié)合而成的一類化合物，包括黃酮苷、強(qiáng)心苷、皂苷、柴胡總皂苷、雷公藤多苷等，主要存在于桔梗、柴胡、黃藥子、洋地黃等。黃酮苷可損傷肝臟及刺激胃腸道，導(dǎo)致黃疸、惡心嘔吐；強(qiáng)心苷具有心臟毒性，小劑量強(qiáng)心，大劑量則毒害心臟，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯；皂苷類可抑制呼吸，損害生殖、心臟、肝腎及胃腸道；蒼術(shù)苷、柴胡皂苷均可損傷肝功能。

2.4 無(wú)機(jī)礦物質(zhì)類

主要包括鉛、汞、砷等，在雄黃、朱砂、紅升丹等中藥中存在。其中鉛屬于一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒物，可損傷兒童智力，對(duì)心血管、消化、造血系統(tǒng)造成嚴(yán)重危害；汞的毒性以呼吸、泌尿及神經(jīng)系統(tǒng)為主且最為嚴(yán)重；砷具有原漿毒作用，可導(dǎo)致神經(jīng)、生殖、呼吸及皮膚系統(tǒng)病變及膀胱癌、腎癌、肺癌等惡性腫瘤。

2.5 毒蛋白類

毒蛋白又稱致核糖體失活蛋白，主要存在于相思豆、蓖麻籽、蒼耳子、巴豆等，主要毒性為腐蝕劑強(qiáng)烈刺激胃腸道，導(dǎo)致血尿、嘔血、嘔吐甚至死亡。巴豆毒蛋白可使局部細(xì)胞壞死，損傷腎臟而出現(xiàn)尿血；蒼耳子損傷心、肝、腎，甚至造成腦水腫。

3 中藥毒性的作用機(jī)制

3.1 肝毒性

既往研究[5]指出，肝毒性可分為直接肝毒性和間接肝毒性，中藥導(dǎo)致肝毒性的主要作用機(jī)制在于肝臟纖維化、肝臟膽汁生成和排泄紊亂、肝細(xì)胞損傷、脂質(zhì)代謝異常等，總膽紅素、堿性磷酸酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶等可作為評(píng)估中藥致肝毒性的臨床指標(biāo)。

3.2 腎毒性

早期腎毒性表現(xiàn)為腎小管功能損傷，部分中藥可直接損害腎功能，造成腎組織結(jié)構(gòu)變化，病情輕癥者可見(jiàn)尿量減少、蛋白尿，重癥者表現(xiàn)為尿少或無(wú)尿[6-7]。中藥腎毒性機(jī)制包括直接損害腎小管、腎小球、腎間質(zhì)及中藥致溶血反應(yīng)損害腎功能[8]。

3.3 神經(jīng)毒性

中藥神經(jīng)毒性的常見(jiàn)靶點(diǎn)包括神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)、軸索、髓鞘等，其中神經(jīng)元毒性最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為彌漫性腦病、伴發(fā)整個(gè)腦功能障礙。有研究指出，山豆根可使大鼠多巴胺能神經(jīng)纖維于基底神經(jīng)核及海馬病變，造成神經(jīng)元 變性、壞死及凋亡。洋金花、馬錢(qián)子、烏頭類等中藥可通過(guò)增加或降低突觸中神經(jīng)遞質(zhì)濃度，阻止神經(jīng)遞質(zhì)再吸收而損傷神經(jīng)系統(tǒng)[9]。

3.4 生殖毒性

生殖毒性是指對(duì)雌性及雄性生殖系統(tǒng)的損害，包含生精、排卵，囊括胚胎發(fā)育、生殖細(xì)胞分化完成等過(guò)程。中藥生殖毒性主要由于含有損傷生殖功能的化學(xué)成分，如重金屬、蛋白、苷類及生物堿等。如吡咯雙烷生物堿類、紫草、檳榔等同時(shí)具有生殖毒性和致癌性；苦參堿可抑制精子活性，甚至導(dǎo)致死胎[10-12]。

中藥具有多成分、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，由此也被貼上“效果好、副作用小”的標(biāo)簽。由于傳統(tǒng)意義上對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)較為局限，加上目前中藥質(zhì)量參差不齊，加工工藝欠規(guī)范，使得中藥毒性事件隨之增加。為減少臨床上中藥毒性問(wèn)題，充分發(fā)揮中藥獨(dú)特的功效，應(yīng)規(guī)范中藥毒性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，臨床使用遵循規(guī)定劑量，避免出現(xiàn)超療程、超劑量，進(jìn)而減少或避免毒副作用，促進(jìn)安全用藥。