線粒體動(dòng)力學(xué)在疾病中的研究進(jìn)展

杜秋沛，崔 鈺，張占紅，馮浩杰，胡 旺，樊海寧，侯立朝

（1.青海大學(xué)，青海 西寧 810001；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青海 西寧 810001）

線粒體動(dòng)力學(xué)通過融合和分裂形成線粒體網(wǎng)絡(luò)，有助于線粒體功能和質(zhì)量的控制。線粒體動(dòng)力學(xué)與疾病的發(fā)生息息有關(guān)，廣泛的特征是線粒體功能受損和細(xì)胞死亡增加。本文就線粒體動(dòng)力學(xué)在疾病發(fā)展中的影響進(jìn)行歸納，并對其在多種病理狀態(tài)下的角色進(jìn)行概括。

1 線粒體動(dòng)力學(xué)

1.1 線粒體動(dòng)力學(xué)概述

1898年，Benda首次觀察到的線粒體可呈球形或線形等形態(tài)上的異質(zhì)性。隨后，Lewis等人在1914年進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了顆粒狀、棒狀或線形的線粒體，并認(rèn)為一種線粒體可能與另一種線粒體融合，或者可能會(huì)分裂成一個(gè)或多個(gè)線粒體， 鑒于此，線粒體動(dòng)力學(xué)的概念應(yīng)運(yùn)而生[1]。一方面，與細(xì)胞分裂前生長相似，線粒體在分裂前伸長并增大體積，從而形成兩個(gè)物理上分離的線粒體，該過程稱為分裂；另一方面，線粒體可進(jìn)行融合，連接細(xì)胞膜和隔間，產(chǎn)生一個(gè)更大的線粒體。線粒體融合和分裂發(fā)生在細(xì)胞的整個(gè)生命周期，并處于動(dòng)態(tài)流動(dòng)中。新近觀點(diǎn)認(rèn)為，線粒體形態(tài)的變化參與了細(xì)胞代謝調(diào)控，可能間接地影響了免疫細(xì)胞的活化和應(yīng)答，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫。

1.2 線粒體融合、分裂機(jī)制

線粒體動(dòng)力學(xué)包括融合（fusion）和分裂（fission）兩個(gè)過程。在哺乳動(dòng)物中，線粒體通過線粒體融合相關(guān)蛋白1（mitofusin1，MFN1），線粒體融合相關(guān)蛋白2（mitofusin2，MFN2）和視神經(jīng)萎縮癥蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）依賴于GTPase的水解分別介導(dǎo)線粒體外膜和內(nèi)膜的融合[2]。MFN1和MFN2蛋白之間可相互影響，并且MFN2還參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的物理作用，這對于Ca2+信號的產(chǎn)生是必不可少的。OPA1參與線粒體嵴結(jié)構(gòu)的維持，三者均為線粒體融合系統(tǒng)的重要組成部分，抑制其表達(dá)會(huì)導(dǎo)致線粒體的片段化。同樣，在線粒體分裂過程中，動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related/-like protein 1，DRP1）可通過磷酸化、S-亞硝基化等方式在分裂相關(guān)蛋白1（mitofission1，F(xiàn)IS1）的作用下轉(zhuǎn)移至線粒體外膜后兩者形成復(fù)合物，以環(huán)狀結(jié)構(gòu)圍繞線粒體后通過催化細(xì)胞膜收縮作用使線粒體分裂[3]。此外，線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，MMF）、線粒體動(dòng)力蛋白49（mitochondrial dynamic proteins of 49，MiD49）和線粒體動(dòng)力蛋白51（mitochondrial dynamic proteins of 51，MiD51）均可介導(dǎo)DRP1在外膜的聚集，當(dāng)FIS1和MMF缺失時(shí)，MiD49和51將發(fā)揮功能。線粒體分裂可使線粒體數(shù)量增多，功能缺陷的線粒體通過接下來發(fā)生的自噬保證線粒體功能的完整。

2 線粒體動(dòng)力學(xué)疾病的影響與轉(zhuǎn)歸

線粒體動(dòng)力學(xué)的改變與細(xì)胞的代謝、增殖、凋亡等多種功能密切相關(guān)，線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控的功能損傷可以導(dǎo)致許多疾病的產(chǎn)生，Whitley等人認(rèn)為，線粒體融合和分裂的功能喪失是人類疾病發(fā)生的主要原因。下列對疾病中發(fā)現(xiàn)的線粒體動(dòng)力學(xué)發(fā)生的分子機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是慢性肝病中最為常見的，可以進(jìn)展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。在高脂飲食引起的非酒精性脂肪肝患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)了DRP1的高激活以及OPA1、MFN1和MFN2的低表達(dá)，并在高脂血癥的小鼠模型中得以驗(yàn)證。同時(shí)，研究人員在非酒精性脂肪肝的疾病模型中特異性敲除OPA1后減少了巨大線粒體的形成，恢復(fù)了線粒體正常功能，說明兩者平衡狀態(tài)的保持對于機(jī)體正常生命活動(dòng)的進(jìn)行至關(guān)重要[4]。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，容易導(dǎo)致心臟、大腦和其他組織的損傷，是中老年人死亡的重要危險(xiǎn)因素。ROS的生成是線粒體和血管疾病之間最重要的關(guān)系。有證據(jù)表明ROS會(huì)直接損傷線粒體DNA（mtDNA）后促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究表明動(dòng)脈粥樣硬化患者靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中線FIS1蛋白水平升高，以及在高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中FIS1和DRP1蛋白的豐度增加，抑制FIS1或DRP1的表達(dá)可防止高糖誘導(dǎo)的ROS的生成和線粒體片段化[5]。

2.3 腫瘤

腫瘤已成為嚴(yán)重危害全人類健康的疾病之一，觀察到線粒體過度分裂和融合減少是許多腫瘤的共同特征。大宗文獻(xiàn)報(bào)道，在肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、大腸癌、肝癌及胰腺癌的病理模型中出現(xiàn)了大量線粒體碎片，高表達(dá)DRP1和/或MFN2的下調(diào)介導(dǎo)了線粒體分裂，并且通過抑制DRP1產(chǎn)生或過表達(dá)MFN2，可以促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯和自發(fā)增加細(xì)胞凋亡[6][7]。此外，線粒體的動(dòng)態(tài)特性還與腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散機(jī)制有關(guān)，這些研究可能會(huì)為癌癥擴(kuò)散患者帶來新的治療選擇。

2.4 寄生蟲病

寄生蟲病流行于全球各地，我國主要包括血吸蟲病、華支睪吸蟲病及棘球蚴病等，對人體健康造成了嚴(yán)重危害。Chen等人通過分析感染曼氏血吸蟲病的小鼠肝臟，發(fā)現(xiàn)DRP1和FIS1過表達(dá)以及MFN1、MFN2和OPA1的下調(diào)，同時(shí)NF-κB（P65）顯著升高。這些結(jié)果表明，曼氏血吸蟲感染可能通過線粒體分裂相關(guān)通路導(dǎo)致線粒體動(dòng)力學(xué)失衡，促使血吸蟲進(jìn)入機(jī)體后產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)[8]。

3 小結(jié)與展望

近年來，對于各種疾病發(fā)病機(jī)制的研究越來越廣泛，盡管學(xué)者們一直在探索更加有效的方法為疾病的臨床治療提供新思路，但迄今在對于多種代謝性疾病、腫瘤及寄生蟲病的治療仍未得到標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。隨著科學(xué)研究領(lǐng)域水平的不斷進(jìn)步，線粒體動(dòng)力學(xué)改變在疾病中的作用機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)。相信隨著對線粒體動(dòng)力學(xué)的進(jìn)一步深入研究，我們可以發(fā)現(xiàn)更多的關(guān)于線粒體動(dòng)力學(xué)在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到的作用，未來可作為藥物靶點(diǎn)應(yīng)用于多種疾病的治療中。