阿帕替尼聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝細(xì)胞癌的研究進展

朱澤民， 趙志堅， 唐才喜

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰脾外科， 湖南 株洲 412007

肝細(xì)胞癌(HCC)是全世界發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，是與癌癥死亡有關(guān)的第二大原因，已成為我國人民健康的主要威脅[1]。由于HCC癥狀非特異性，起病隱匿，很多患者確診時已為中晚期[2]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)和酪氨酸激酶抑制劑是中晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，能有效地抑制HCC的進展[3-4]。我國大部分HCC患者都有肝病背景，很多晚期HCC患者伴有慢性肝炎或肝硬化，肝臟的基礎(chǔ)情況很差，因此TACE很難精準(zhǔn)栓塞腫瘤供血血管，僅僅使用TACE的療效也似乎并不理想，TACE只能延緩腫瘤生長，之前研究的證據(jù)顯示TACE術(shù)后腫瘤壞死率僅為10%～20%[5-6]。TACE已被證明術(shù)后能引起HCC組織缺氧誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)升高，促進腫瘤新生血管的生成，使腫瘤組織侵襲與轉(zhuǎn)移增強[7]。因此，抑制TACE術(shù)后HCC細(xì)胞的VEGF過表達，對提高TACE的遠期療效具有重要意義。近年來，HCC的靶向治療發(fā)展迅速，進展喜人，阿帕替尼作為新型口服抗血管生成藥物之一，顯示出了良好的臨床療效，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療HCC的許多研究[8-11]也在如火如荼的開展，但目前多數(shù)研究為單中心研究，病例數(shù)較少，有關(guān)其療效和安全性的結(jié)果尚有爭議，本文旨在就阿帕替尼聯(lián)合TACE治療HCC的研究進展進行綜述。

1 阿帕替尼聯(lián)合TACE治療HCC 的機制

1.1 TACE治療HCC的機制 TACE是指在影像介入方式下通過觀察肝臟腫瘤的部位、數(shù)目、大小、血供情況后，經(jīng)肝動脈超選擇至腫瘤供血動脈，將栓塞劑和化療藥物混合后注入目標(biāo)血管內(nèi)，從而栓塞腫瘤的供血動脈，使腫瘤組織因為缺氧而導(dǎo)致壞死[12]。局部高濃度的化療藥物，在抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的同時，也能殺滅部分癌細(xì)胞，與全身性靜脈化療造成的許多毒副反應(yīng)相比，TACE有著非常顯著的效果。TACE通過對腫瘤血供的阻斷及對腫瘤細(xì)胞的殺滅，促進HCC的壞死、凋亡[13]。由于TACE術(shù)后改變了原有的動脈供血系統(tǒng)，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)容易建立，以及腫瘤供血血管的栓塞不完全，腫瘤的多重血供等原因，栓塞后腫瘤的完全壞死率較低，殘留的腫瘤細(xì)胞可能導(dǎo)致腫瘤局部進展或向遠處轉(zhuǎn)移。并且TACE術(shù)后殘留的癌組織中血管豐富，VEGF表達豐富。TACE可促進VEGF的表達，從而促進新生血管的形成。病灶壞死率較低，因而復(fù)發(fā)率較高[14]。

1.2 阿帕替尼治療HCC的機制 HCC是一種典型的高度“富血管”腫瘤，其特征是腫瘤內(nèi)血管豐富，新生血管生成在HCC的侵襲與轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，VEGF和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用，是抗腫瘤治療的潛在靶點。VEGFR作為酪氨酸激酶受體，是該過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[15]。VEGFR家族包括3種高親和力的酪氨酸激酶受體，即VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[16]。VEGFR-1與VEGF有很高的親和力，是VEGFR-2的10倍，但其激酶活性明顯弱于VEGFR-2。VEGFR-3主要調(diào)節(jié)淋巴管生成[17]。VEGFR-2的異常表達與HCC的發(fā)生及發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是晚期HCC治療的有效靶點。

目前，HCC的靶向治療受到廣泛關(guān)注，抗血管生成靶向藥物已成為研究熱點之一。阿帕替尼又稱為YN968D1，是我國國產(chǎn)的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向VEGFR-2發(fā)揮與索拉非尼相似的抗腫瘤作用，并與VEGFR-2等配體結(jié)合以抑制腫瘤血管生成[18]。與靶向VEGFR-1的藥物相比，靶向VEGFR-2的阿帕替尼具有更好的抗血管生成能力。從而抑制腫瘤血管生成。對于高表達VEGFR-2的HCC，阿帕替尼對其抑制作用更強[19]。目前國內(nèi)多項臨床研究[20-23]表明，阿帕替尼在包括胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、HCC和肉瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤臨床結(jié)果，具有很好的療效和可控的副作用。隨著對其研究的不斷深入，我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[24]首次提到阿帕替尼用于治療晚期HCC的研究目前正在進行中。

2 阿帕替尼聯(lián)合TACE治療HCC的方式

目前阿帕替尼用藥劑量與TACE用藥劑量尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Chen等[8]使用阿霉素30 mg+奧沙利鉑150 mg+碘油3～20 ml進行TACE，術(shù)后2 d首次口服阿帕替尼，起始劑量為500 mg/d。何凡等[25]認(rèn)為使用洛鉑50 mg+表柔比星30 mg進行TACE，術(shù)后第5天開始口服阿帕替尼，起始劑量400 mg/d。Yang等[10]認(rèn)為阿帕替尼起始量為250 mg/d，TACE術(shù)后3 d開始口服阿帕替尼，下一次TACE前3 d，停止口服阿帕替尼。Zhu等[26]認(rèn)為使用碘化油+表柔比星+奧沙利鉑進行TACE，在TACE治療4 d后開始口服阿帕替尼，起始劑量為500 mg/d。Lu等[27]使用表柔比星30 mg+奧沙利鉑50 mg進行TACE，認(rèn)為阿帕替尼在TACE后第4天首次口服，起始劑量為500 mg/d。阿帕替尼在下一次TACE前4 d停用，TACE術(shù)后4 d恢復(fù)，若耐受良好或有輕微不良反應(yīng)，維持原劑量。出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，減至250 mg/d，并觀察一段時間。如仍不能耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，考慮停藥，并觀察1～2周情況。當(dāng)不良反應(yīng)減輕或消失時，劑量逐漸恢復(fù)到原來的劑量。上述研究中進行TACE的化療藥各有所不同，TACE術(shù)后口服阿帕替尼的時機，以及首次口服的劑量也大同小異，尚存在爭議，仍需進一步研究去證實聯(lián)合用藥方式的不同是否影響臨床的療效。但多數(shù)研究[8,10-11,26,28]都認(rèn)為根據(jù)患者對藥物的耐受性去調(diào)整劑量以及是否停藥。

3 阿帕替尼聯(lián)合TACE治療HCC的療效

在動物實驗方面，姚琦[29]研究初步證實了阿帕替尼聯(lián)合介入栓塞治療荷瘤兔簡單可行，能抑制TACE術(shù)后腫瘤新生血管的形成，進而抑制腫瘤的生長，這為抗血管生成藥物同傳統(tǒng)TACE 治療的結(jié)合提供理論創(chuàng)新。Qiu等[7]回顧性分析了2013年-2017年中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的125例晚期HCC患者臨床資料，研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合TACE組的中位總生存期(overall survival，OS)和無進展生存時間(progress free survival，PFS)分別為17.0和7.0個月，而單純TACE組的中位OS和PFS分別為8.5和2.5個月；TACE聯(lián)合阿帕替尼治療HCC在改善OS和PFS方面優(yōu)于單純TACE。進一步研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥5 cm、出現(xiàn)門靜脈癌栓和遠處轉(zhuǎn)移是OS的獨立危險因素。Chen等[28]對單中心134例接受阿帕替尼聯(lián)合TACE治療和單純TACE治療的患者臨床資料進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合TACE組中位OS明顯優(yōu)于單純TACE組(14個月vs 8個月，P<0.001)，進一步研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前生化標(biāo)志物血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)能預(yù)測接受阿帕替尼聯(lián)合TACE治療的晚期HCC患者的預(yù)后，PLR的臨界值為150，并認(rèn)為PLR>150的晚期HCC患者可能不適合阿帕替尼聯(lián)合TACE治療。陸陽等[30]研究認(rèn)為阿帕替尼聯(lián)合TACE組治療中晚期HCC安全有效，其中聯(lián)合組中位生存時間為15個月，ORR為68.2%，而單純TACE組中位生存時間為8個月，ORR為38.1%，但目前阿帕替尼治療HCC仍處于Ⅲ期臨床研究階段，報道不多，其療效及安全性仍有待更大規(guī)模的多中心臨床研究進一步證實。于俊巖等[31]Ⅱ期臨床研究表明阿帕替尼聯(lián)合TACE對進展期的HCC患者安全有效，且患者可耐受，聯(lián)合治療后腫瘤直徑縮小9.2%(平均直徑由6.5 cm下降為5.9 cm),表觀擴散系數(shù)與腫瘤強化征象等影像學(xué)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，疾病控制率為87.5%。Kou等[32]報道了1例先后接受阿帕替尼及TACE治療的進展期HCC患者，結(jié)果顯示患者甲胎蛋白由治療前的60 500 ng/ml降至12.7 ng/ml，PFS超過8個月。上述研究表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療能使中晚期HCC患者生存獲益，這為HCC的治療提供了新策略。

4 阿帕替尼聯(lián)合TACE治療HCC 的不良反應(yīng)

許多研究表明[7,9-10,33]，乏力、高血壓、手足綜合征、蛋白尿和腹瀉等癥狀是阿帕替尼相關(guān)的常見副反應(yīng)，這些副反應(yīng)的嚴(yán)重程度往往為輕中度，嚴(yán)重的3/4級副反應(yīng)少見。通過減少阿帕替尼的劑量以及對癥治療后，副反應(yīng)會有所緩解。Lu等[27]研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合TACE治療后出現(xiàn)的高血壓、手足綜合征、蛋白尿等并發(fā)癥發(fā)生率高于單獨TACE組，但均未發(fā)生高血壓危象、心力衰竭、肝腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。武健等[34]研究表明阿帕替尼聯(lián)合TACE組與單純TACE組出現(xiàn)的發(fā)熱、骨髓抑制、惡心嘔吐、腹痛的發(fā)生率兩者相當(dāng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但阿帕替尼聯(lián)合TACE組出現(xiàn)副反應(yīng)如手足綜合征、高血壓、腹瀉、蛋白尿的發(fā)生率較單獨TACE組高。兩組出現(xiàn)的副反應(yīng)予以對癥治療后均緩解，治療有一定的安全性。Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn)34例接受阿帕替尼治療的患者中出現(xiàn)高血壓16例、手足綜合征15例、腹瀉12例、乏力12例、食欲減退11例、蛋白尿9例；發(fā)生的不良反應(yīng)大多為1～2級，僅5例發(fā)生3級副反應(yīng)，無1例發(fā)生4級副反應(yīng)，一旦患者出現(xiàn)3級副反應(yīng)，阿帕替尼的劑量將由500 mg減少到250 mg。與單純TACE組相比，阿帕替尼相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率顯著增高。但在任何一組患者中，都沒有發(fā)生如高血壓危象、肝腎衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥。Zhu等[26]研究發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)如發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐發(fā)生率兩組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但阿帕替尼相關(guān)副反應(yīng)如蛋白尿、高血壓、手足綜合征的發(fā)生率明顯高于單獨TACE組(P<0.05)，但兩組相關(guān)副反應(yīng)經(jīng)對癥支持治療后均減輕。上述研究表明阿帕替尼相關(guān)副反應(yīng)較單純TACE組發(fā)生率高，但相關(guān)副反應(yīng)安全可控，許多患者通過阿帕替尼減量服用及對癥治療后有所緩解。

5 小結(jié)

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療較單獨TACE治療中晚期HCC療效好，安全性可靠，大多數(shù)與阿帕替尼治療相關(guān)的副反應(yīng)安全可控，患者可耐受。作為我國國產(chǎn)的新型抗血管生成藥，同傳統(tǒng)的TACE進行優(yōu)勢聯(lián)合，前期的臨床研究結(jié)果獲得了肯定，我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》也首次提出阿帕替尼治療晚期HCC患者的臨床研究正在進行中，期待Ⅲ臨床試驗?zāi)苡袧M意的結(jié)果。未來仍需全世界更多的大規(guī)模、多中心、前瞻性臨床試驗來證實阿帕替尼聯(lián)合治療的療效及安全性，用于指導(dǎo)臨床治療，為晚期HCC患者的系統(tǒng)治療提供新策略，為我國廣大中晚期HCC患者帶來福音。

作者貢獻聲明：朱澤民負(fù)責(zé)論文選題，撰寫論文；趙志堅參與修改論文；唐才喜負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。