疾病譜進展背景下脂肪性肝病診斷的重新審視

牛春燕， 劉 勤， 羅曉春

1 南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院) 消化內(nèi)科， 南京 211200；2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710077； 3 廈門大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 福建 廈門 361102；4 廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院 消化內(nèi)鏡中心， 福建 廈門 361101

脂肪性肝病目前分為酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)，二者代表了全球比例最高的慢性肝病。ALD定義為女性飲酒≥20 g/d、男性≥30 g/d，合并ALT升高(女性>19 U/L、男性>30 U/L)，低于上述飲酒量則屬于NAFLD范疇。但隨著肥胖、飲酒和代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)呈世界性流行，代謝性疾病譜也在逐漸演變，近年大量研究顯示，相當(dāng)比例的個體既具有MetS的各項表現(xiàn)，又合并低于ALD診斷值的飲酒量，二者在病理生理過程、組織學(xué)特征、發(fā)病機制、腸肝軸、腸道微生物叢、臨床表現(xiàn)等多方面具有共同或類似特征即ALD與NAFLD重疊存在，同時又存在明顯的個體間異質(zhì)性。越來越多觀點認為，飲酒與MetS以相互和協(xié)同作用的方式促進肝損傷，并且每種因素的存在或暴露均會提高肝臟對另一種因素損傷效應(yīng)的敏感性，最終促進肝臟疾病進展及肝臟不良結(jié)局的發(fā)生。明確飲酒和熱量過剩與代謝風(fēng)險對于肝病的相互/協(xié)同作用將使脂肪性肝病的診斷更加精確，治療更加遵循個體化原則。

1 流行病學(xué)

自1970年以來，全球超重和肥胖發(fā)生率升高了2倍[1]，目前全球平均超重率為39%，經(jīng)濟合作與發(fā)展組織成員國中肥胖率為23%，其中美國超重和肥胖率高達61%和38%[2]。NAFLD影響到全球25%的成人，在亞洲地區(qū)患病率已升至29.6%[3]，在病態(tài)及嚴重肥胖者中高達90%以上。歐洲及美國成人飲酒占60%～70%，其中美國重度飲酒者高達8%～10%，年均消費純酒精10.9 L/人[4]。在過去25年中，成人人均飲酒量增長了約10%，大部分源于亞洲(特別是中國和印度)和非洲的增長[5]。ALD是西方國家人群中肝病相關(guān)死亡的最常見原因，以及歐美肝移植的主要適應(yīng)證。持續(xù)酗酒者肝硬化和肝癌的終生風(fēng)險分別為8%～20%和3%～10%[6]。全球疾病負擔(dān)項目(Global Burden of Disease)估計2016年肝硬化和慢性肝病死亡中，27%歸因于酒精，酒精相關(guān)肝細胞癌(HCC)死亡占所有HCC死亡的30%；飲酒率的分布及飲酒作為危險因素對ALD發(fā)病和死亡的影響呈地域性差別，酒精對肝硬化的貢獻率占所有肝硬化死亡因素的47.9%。近年研究[7]發(fā)現(xiàn)，ALD與NAFLD并存使ALD患者肥胖和MetS患病率正在全球范圍內(nèi)增加，在1994年-2014年的20年間美國ALD患者超重(BMI≥25)、肥胖(BMI≥30)、嚴重肥胖(BMI≥40)以及中心性肥胖的患病率分別增加了14.6%、17.9%、5.8%及16.4%[8]。

2 飲酒、MetS、NAFLD之間的相互及協(xié)同作用

2.1 飲酒與代謝紊亂對肝病的作用 歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會定義安全飲酒量為男性<30 g/d、女性<20 g/d，亞太肝病學(xué)會采用較保守的閾值即男性<20 g/d、女性<10 g/d。少量-適度飲酒(主要為葡萄酒和啤酒)可能與體質(zhì)量增加無關(guān)，與增重、肝脂肪變及進展、炎癥和纖維化風(fēng)險降低有關(guān)[9]，機制包括：通過葡萄酒和啤酒中所含的苯酚類和多酚類物質(zhì)介導(dǎo)改善胰島素敏感性、抑制血小板活化、降低纖維蛋白水平、抗炎效應(yīng)。最早關(guān)于酒精與體質(zhì)量增加對肝脂肪變協(xié)同作用之一的DIONYSOS流行病學(xué)研究[10]顯示，肝脂肪變患病率在>60 g/d的飲酒者中增加到46%，在肥胖者中增加到76%，而在瘦者中僅為16%；并且肥胖合并飲酒>60 g/d者肝脂肪變高達95%。之后的研究[11]進一步證實了中-重度飲酒與增重和肥胖的相關(guān)性。瘦者飲酒≥40 g/d及肥胖者不飲酒或每天僅飲1份酒者OR值分別為2和3， 而肥胖合并飲酒>40 g者OR接近9，明確提示酒精和肥胖對肝細胞損傷的協(xié)同作用,以及肥胖和瘦者對酒精的易感性差異[12]。法國的一項1970年-2018年人群統(tǒng)計[5]顯示，北美/南美和歐洲地區(qū)人群飲酒率下降可能使肝病相關(guān)死亡下降3.5倍。以上結(jié)果表明，中度以下及中度以上飲酒量對肝臟的影響不同，存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。酒精的肝毒性除依賴于飲酒方式、飲料類型外，還受遺傳、性別、環(huán)境因素、飲食、腸道菌群和包括肥胖和代謝風(fēng)險在內(nèi)的共病的影響。

現(xiàn)代社會中，飲酒的同時往往會攝入較多高熱量食物，在社會活動進餐時也常伴有飲酒(社會性飲酒)。純酒精可產(chǎn)生約7.1 kcal/g的熱量，顯著促進熱量過剩。在預(yù)先存在代謝危險因素包括肝脂肪變情況下，合并飲酒對肝臟的損傷顯著增加，產(chǎn)生超加性相互作用，成為全因死亡中的重要因素[13-15]。具有一種危險因素的個體可能對另一種因素誘導(dǎo)的肝損傷更加敏感，間歇性飲酒可作為“二次打擊”加重肥胖性脂肪變肝臟的氧化應(yīng)激，促進脂肪肝和肝纖維化[16]。反之，代謝危險因素在酗酒、長期飲酒者中也很常見，并導(dǎo)致或加重肝臟疾病的進展[17]，飲酒和肥胖共病顯著升高糖尿病(diabetes mellitus, DM)的發(fā)生風(fēng)險。酒精、肥胖和DM均為慢性肝病發(fā)生纖維化 、肝硬化、HCC、肝功能失代償以及肝病相關(guān)死亡發(fā)生和進展的獨立危險因素[18]。飲酒量與肝病之間存在強烈的劑量-效應(yīng)關(guān)系，當(dāng)飲酒>10 g/d時酒精的肝毒性效應(yīng)呈劑量依賴性遞增，且晚期肝病的風(fēng)險隨之增加[19]。由于危險飲酒和肥胖之間的相互作用，肝酶升高的風(fēng)險升至26%～88%，臨床肝臟不良結(jié)局的風(fēng)險升至25%～67%[14]，普通人群中腹型肥胖男性酒精性肝病風(fēng)險較非肥胖者增高4倍[19]。?berg等[14]認為約50%的肝病過度風(fēng)險來源于危險飲酒與肥胖的協(xié)同作用和二者之間的相互作用，另50%是由于酒精和肥胖的獨立效應(yīng)。肥胖和飲酒協(xié)同代謝危險因素促進肝病的發(fā)生與進展，較非肥胖者HCC風(fēng)險顯著增加，而且兩種因素病理機制的協(xié)同作用比任一單獨因素造成的損傷效應(yīng)更大[20]。大部分ALD患者具有MetS的某些特征，因而MetS可能參與ALD的發(fā)病機制和疾病進展。美國男性中酒精性肝硬化是肝移植的最常見原因，其次為NAFLD，隨著ALD與MetS共病率的升高，這類患者對肝移植的需求很可能會增加。

2.2 脂肪性肝病與飲酒、代謝紊亂之間的相互作用 飲酒與肥胖之間存在很強的因果關(guān)系。美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES Ⅲ)[21]提示，肥胖和MetS對ALD的共同損害導(dǎo)致ALD患者肝病相關(guān)死亡增加。來自英格蘭、蘇格蘭、芬蘭、德國和中國臺灣的研究[14,22]發(fā)現(xiàn)，人群中有17.5%的成年男性同時符合NAFLD和ALD標(biāo)準(zhǔn)(肥胖合并飲酒>30 g/d)，ALD患者與NAFLD患者同樣容易肥胖，甚至ALD患者MetS的出現(xiàn)頻率高于NAFLD。越來越多證據(jù)支持一種觀點，胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)與NAFLD和ALD均密切相關(guān)，可能促進ALD和NAFLD的發(fā)生及進展[23]，IR/T2DM是ALD和NAFLD全因及肝病相關(guān)死亡的獨立預(yù)測因子。高胰島素血癥和IR已被證實是酒精中毒并發(fā)DM、肝硬化的病理生理基礎(chǔ)。肥胖或超重、高BMI是脂肪肝和各期ALD纖維化的獨立危險因素，超重10年以上者，脂肪變、酒精性肝炎和肝硬化的風(fēng)險比不超重者增加2.5、3.0、2.15倍[24]。在NAFLD合并MetS患者中，過量飲酒與死亡率增加有關(guān)，相反，無MetS的脂肪肝患者，即使過量飲酒也不能預(yù)測死亡率，提示MetS與過量飲酒對NAFLD的超加效應(yīng)。NAFLD患者在肝移植后大部分會復(fù)發(fā)，因此肝移植不能治療脂肪變；ALD患者肝移植后盡管戒酒，脂肪變發(fā)生率仍然很高，進一步表明ALD患者也存在導(dǎo)致NAFLD的潛在危險因素[25]。

3 飲酒和代謝紊亂協(xié)同作用導(dǎo)致肝損傷的機制

飲酒與肝病的關(guān)系可能主要由IR所介導(dǎo)[26]。酒精和MetS兩種病理機制的協(xié)同作用比任一單獨機制的危害更大，合并飲酒可使預(yù)先存在的肝病惡化。動物實驗[27]表明，高脂飲食(high fat diet, HFD)誘導(dǎo)的中度肥胖合并暴飲可導(dǎo)致酒精劑量依賴性的協(xié)同性脂肪性肝炎，與加重的纖維化、一氧化氮合酶的誘導(dǎo)以及活性氮簇(即氮化應(yīng)激)有關(guān)；細胞色素P4502E1的誘導(dǎo)和致癌DNA損傷的產(chǎn)生導(dǎo)致病理惡化；酒精和HFD聯(lián)合作用顯著增加小鼠SREBP-1和FAS基因的表達；在HFD誘導(dǎo)的NASH基礎(chǔ)上，即使額外低度飲酒也可引起炎性病灶和細胞凋亡數(shù)量的增加；HFD合并“社會性飲酒”可使體質(zhì)量增加[14]。體外研究[28]發(fā)現(xiàn)，長期大量脂肪酸和乙醇誘導(dǎo)釋放自由基相關(guān)的酶，可引起脂質(zhì)過氧化和肝損傷，在乙醇和過量游離脂肪酸的存在下，這些機制協(xié)同增強，并誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化、氧化應(yīng)激和促炎基因表達；CYP2E1活性的誘導(dǎo)乙醇和細胞甘油三酯的協(xié)同病理效應(yīng)(因此藥物抑制CYP2E1已成為治療酒精性肝損傷的策略)；細胞色素P450通過自由基形成和脂質(zhì)過氧化在ALD中發(fā)揮作用；此外，乙醇和細胞脂肪變還可協(xié)同介導(dǎo)CYP2E1而誘導(dǎo)細胞內(nèi)自噬，改善乙醇和油酸對肝細胞脂質(zhì)積累和炎癥基因表達的共同作用。酒精和肥胖/DM還可通過改變腸道微生物叢數(shù)量和質(zhì)量及削弱腸屏障功能促進肝臟炎癥、纖維化和肝癌發(fā)生[29]。乙醇可擾亂肝外脂肪組織功能，誘發(fā)脂肪細胞死亡和繼發(fā)性炎癥反應(yīng)及脂解增加，而高脂肪飲食使脂肪組織對乙醇誘導(dǎo)的脂解敏感性增加，參與肝損傷[30]。內(nèi)臟肥胖者脂質(zhì)過氧化和炎性細胞因子產(chǎn)生增加，參與NAFLD和ALD進展為肝硬化及其并發(fā)癥，包括HCC[31]。除脂質(zhì)過氧化和促炎細胞因子外，PNPLA3(含patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域3)也參與脂質(zhì)代謝，影響脂肪變、脂肪性肝炎和纖維化嚴重程度，促進肝病進展[32]，其變體rs738409為ALD和NAFLD疾病進展的重要因素，與NAFLD和ALD相關(guān)HCC的風(fēng)險增加有關(guān)[33]。腸-肝軸已被普遍認為是NAFLD發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素，腸菌產(chǎn)物進入門靜脈循環(huán)可能觸發(fā)先天免疫，進而導(dǎo)致肝細胞脂肪變、炎癥級聯(lián)反應(yīng)。 此外，肝損傷患者腸道營養(yǎng)不良患病率、內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)量以及腸道通透性和細菌移位增加的發(fā)生率更高[34]。近年研究發(fā)現(xiàn)了ALD與NAFLD腸道微生物叢及其病理機制相似的改變，腸道微生物區(qū)系被確定為ALD肝損傷嚴重程度的關(guān)鍵因素。ALD與NAFLD的共同特征包括腸道上皮緊密連接蛋白表達降低，黏蛋白生成和抗菌肽水平降低。腸屏障受損是ALD的先決條件，導(dǎo)致細菌產(chǎn)物進入血流(內(nèi)毒素血癥)。 此外，細菌代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、揮發(fā)性有機化合物和膽汁酸也是ALD及NAFLD的共同病理學(xué)機制[35]。

4 關(guān)于對脂肪性肝病診斷和治療的重新認識

約40%的進展期非病毒性肝病患者同時存在代謝風(fēng)險和規(guī)律飲酒，其風(fēng)險特征既不符合典型NAFLD表型，也不符合典型ALD表型[14,36]，但二者在臨床表現(xiàn)(包括肝臟結(jié)局)、發(fā)病機制、病理生理、治療等多方面存在共同特征，因此對進展期肝病中酒精的影響很難與代謝紊亂的影響區(qū)別開來。當(dāng)前嚴格基于純NAFLD或純ALD危險因素的非此即彼的診斷策略可能會低估由酒精和代謝紊亂協(xié)同/相互作用對肝病個體的風(fēng)險，從而遺漏超過1/3的進展性肝病患者[14]。飲酒和MetS各組分(包括NAFLD)都是連續(xù)變量，現(xiàn)有診斷體系已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)前脂肪性肝病疾病譜演變現(xiàn)狀以及對發(fā)病機制的深入理解，不能滿足對脂肪性肝病治療策略制訂以及個體化診療的需求，因此迫切需要更新脂肪性肝病的診斷體系，早期明確高危飲酒者，以及肝臟疾病在不同程度上受酒精和代謝紊亂的共同影響，從而在發(fā)展為終末期肝病之前進行風(fēng)險分層和優(yōu)化干預(yù)措施[24,36]。2020年4月-5月，JournalofHepatology和Gastroenterology相繼刊發(fā)了將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-associatedfatty liver disease, MAFLD)的國際專家共識意見[37-38]，提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)，舍棄了排除法，使脂肪性肝病的診斷更加準(zhǔn)確，同時為相關(guān)臨床研究和藥物研發(fā)提供了依據(jù)。此外，筆者支持“雙病因脂肪肝”可以作為一個同時具有ALD和MAFLD特征的診斷范疇，可以反映NAFLD與飲酒因素的共存，以及飲酒量高于推薦值但又不符合ALD診斷標(biāo)準(zhǔn)者[24]，這樣在慢性肝病人群中，同時考慮飲酒和代謝因素共同和/或協(xié)同作用，而不是ALD或NAFLD單獨作用的結(jié)果，或許更加合理。

5 總結(jié)與展望

多項研究發(fā)現(xiàn)了飲酒、MetS與NAFLD的共存，而且隨著飲酒、MetS的流行，這一人群的比例正在上升，飲酒與MetS的協(xié)同/相互作用導(dǎo)致肝病的進展和惡化，肝臟不良結(jié)局隨之增加。因此，ALD與NAFLD重疊現(xiàn)象日益突出，或許成為脂肪性肝病疾病譜中的新成員，需要重新認識并且重視，在脂肪性肝病的診斷和治療以及相關(guān)研究中，應(yīng)注意評估飲酒和代謝因素相互和/或協(xié)同作用。除飲酒量外，飲酒模式、生活方式和飲食脂肪類型在代謝性肝病中同樣有重要意義。迄今NAFLD患者飲酒與臨床結(jié)局之間關(guān)系的高質(zhì)量數(shù)據(jù)僅來自于觀察性研究。未來需要大樣本基礎(chǔ)研究、隨機對照研究和前瞻性隊列研究，以及對MAFLD危險因素的分層研究，進一步闡明飲酒與MetS相互/協(xié)同作用的確切結(jié)局以及病理機制，為脂肪性肝病的個體化預(yù)防、治療和預(yù)后提供更高價值的數(shù)據(jù)。

作者貢獻聲明：牛春燕負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，論文撰寫；劉勤參與收集和整理文獻數(shù)據(jù)；羅曉春參與文獻收集。