2型糖尿病患者合并肝功能異常的研究進(jìn)展

潘秀珍， 戚 筠， 楊 楊

1 武漢科技大學(xué)臨床學(xué)院， 武漢 430064； 2 武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 武漢 430064

糖尿病(DM)是由胰島素?cái)?shù)量不足和胰島素功能障礙，導(dǎo)致糖類、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂及水、電解質(zhì)、酸堿平衡失常的一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性、非傳染性臨床綜合征。其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素有關(guān)。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)現(xiàn)代化的發(fā)展，人們生產(chǎn)方式、生活方式的改變，人口老齡化、肥胖率的上升，DM的患病率和病死率也逐年上升。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道，世界DM患病人數(shù)(20～79歲)在2017年為4.25億，至2019年已增至4.93億，估計(jì)到2045年，將達(dá)到7.002億。且全球因DM及其并發(fā)癥死亡的人數(shù)在2017年約為400萬，至2019年已達(dá)420萬。我國是目前DM患病率最高的國家，調(diào)查顯示，近40年來，我國的DM患病率急劇增加[1]：1980年僅為0.67%，2013年已增至10.9%。

依據(jù)1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)的建議[2]，DM分為l型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、妊娠DM和其他特殊類型DM 4種類型。此外，還有很多DM亞型有待進(jìn)一步分型[3]。各種分型中，以T2DM患病率最多，占DM總體人群的90%～95%[2]。T2DM多起病于40歲以后，但目前其發(fā)病有明顯的年輕化趨勢(shì)。其病因復(fù)雜，病理生理基礎(chǔ)為胰島B細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗(IR)。T2DM的典型癥狀是“三多一少”即多飲、多食、多尿、體質(zhì)量降低，然而大多數(shù)患者早期并無明顯癥狀，甚至有些患者由于長期未明確診治直至出現(xiàn)各種并發(fā)癥或伴發(fā)病才被診斷。

臨床上，T2DM患者的并發(fā)癥以心、腦、腎、眼和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病為主，但是近年來許多研究表明DM患者合并其他臟器損害的現(xiàn)象并不在少數(shù)，特別是T2DM合并肝臟損害的患者正在不斷增加，T2DM合并肝癌的患病率也在不斷上升[4]。初發(fā)T2DM患者臟器損害相對(duì)較少累及，但目前臨床及研究發(fā)現(xiàn)，初發(fā)T2DM患者合并肝損害的現(xiàn)象并不罕見，甚至有很高的肝功能異常率[4]。程艷冬等[4]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者合并肝功能異常率為42.6%，以GGT、ALT升高多見，且新診斷患者ALT異常率高于非新診斷患者(25.9% vs 13.2%)。常用肝功能指標(biāo)有AST、ALT、TBil、DBil、ALP、GGT、Alb等。其中ALT、AST分別位于肝細(xì)胞胞漿和線粒體中，是肝損害的最特異性標(biāo)志物[5]。GGT位于大多數(shù)細(xì)胞的外表面，并介導(dǎo)谷胱甘肽的攝取，而谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑防御的重要組成部分[5]；有研究[6]表明，GGT水平增加是DM發(fā)展的早期敏感的生物標(biāo)記。T2DM患者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)的病因與DM及肝臟相關(guān)疾病均密切相關(guān)。Hickman等[7]研究表明，T2DM 患者肝酶升高在大多數(shù)情況下(65%)歸因于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，但超過三分之一則歸因于其他原因，比如酒精性肝病、病毒性肝炎、肝硬化等，影響其治療及病情預(yù)后。肝臟是糖、蛋白、脂肪代謝的重要場(chǎng)所，是維持血糖穩(wěn)定的重要器官，也是胰島素作用的靶器官。因此，深入探討T2DM患者合并肝功能異常情況的病因及影響因素，進(jìn)而早期篩查、早期干預(yù)，對(duì)T2DM患者的臨床管理和改善預(yù)后具有十分重要的意義。

1 DM與肝功能異常的聯(lián)系

DM和肝病之間的聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)于19世紀(jì)[8]。從那時(shí)起，多項(xiàng)觀察研究[4-16]反復(fù)報(bào)道肝功能障礙和DM相關(guān)，二者之間存在復(fù)雜的雙向聯(lián)系。一方面，DM患者體內(nèi)糖利用障礙可導(dǎo)致糖原在肝臟堆積[9]；同時(shí)，機(jī)體能量不足，會(huì)增加體內(nèi)脂肪動(dòng)員進(jìn)而導(dǎo)致脂肪在肝臟中堆積[10]；此外，高血糖還會(huì)引起肝微血管病變[11]等，最終均可導(dǎo)致肝損害。據(jù)報(bào)道，T2DM患者出現(xiàn)肝損害的發(fā)生率在我國為7.24%～42.6%[4，12]，在印度為50%～70%[13]，在歐洲和美國為7.8%～22.9%[13]。另一方面，肝臟疾病及肝損害可進(jìn)一步影響葡萄糖代謝，進(jìn)而誘發(fā)和/或加重T2DM[如肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)]的發(fā)展[14]。研究[15]顯示，慢性肝病(CLD)患者以糖耐量受損為特征，且CLD患者糖耐量異常的發(fā)生率為50%～80%，最終發(fā)展為DM者為20%～30%。

然而，目前還不清楚T2DM與肝功能異常之間是否存在因果關(guān)系[16]。

2 T2DM合并肝功能異常的疾病學(xué)特點(diǎn)

臨床上，肝病合并DM可以分為3類[17-18]。(1)與DM相關(guān)的肝?。喊ㄓ蒁M加重的肝病，即NAFLD包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及與此相關(guān)的肝硬化、肝癌；由DM引起的肝病，即糖原性肝病(glycogenic hepatopathy，GH)、糖尿病性肝硬化(diabetic hepatosclerosis，DHS)。(2)HD。(3)與DM同時(shí)發(fā)生的肝病。

2.1 與DM相關(guān)的肝病

2.1.1 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD是目前我國乃至全世界最常見的CLD[19]，也是肝功能異常最常見的原因[4,7]。其病理特征是彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性。輕者表現(xiàn)為非酒精性單純性脂肪性肝病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝損害繼而演變?yōu)镹ASH、脂肪性肝纖維化和肝硬化，甚至發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)[19]。 NAFLD起病隱匿，且無特異性臨床表現(xiàn)。其診斷是異質(zhì)性的，且依賴于各種評(píng)估工具，包括肝活組織檢查，影像學(xué)檢查(如超聲、放射等檢查)和血液檢測(cè)(如肝酶)等[19]。

NAFLD與肥胖、IR或T2DM和血脂異常密切相關(guān)，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝病表現(xiàn)[20]。T2DM患者中NAFLD的患病率高達(dá)70%[20]。一方面，T2DM可以加速NASH的進(jìn)展[21]，并且是NAFLD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。另一方面，NAFLD也與DM的發(fā)生密切相關(guān)。研究[23]表明，在5年的隨訪中，NAFLD幾乎使T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍。此外，NAFLD會(huì)增加患T2DM并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在存在T2DM的情況下，NAFLD患者的心血管事件增加了1.87倍[10],且微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變[24]的發(fā)生也會(huì)增加。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前廣泛認(rèn)可的是Day和James最早提出的“二次打擊”學(xué)說[10]。該假說闡明了NAFLD與糖代謝、脂代謝及IR之間的密切關(guān)系，即第一次打擊是IR的結(jié)果，IR增加了游離脂肪酸向肝臟的輸送和甘油三酯的積聚。第二次打擊是肝細(xì)胞因脂質(zhì)過量沉積而出現(xiàn)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，繼而導(dǎo)致線粒體發(fā)生功能障礙、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，從而激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎癥壞死和纖維化。此外，有研究[25]證明腸道菌群紊亂可以通過改變能量代謝、引起內(nèi)毒素血癥、增加內(nèi)源性乙醇產(chǎn)量、影響膽堿代謝等機(jī)制導(dǎo)致NAFLD的形成。

顯然，NAFLD和T2DM均與IR有關(guān)。但有證據(jù)表明IR對(duì)NAFLD和T2DM的致病作用存在差異[26]。NAFLD究竟是IR和T2DM的原因還是結(jié)果目前仍不清楚[26]。且目前尚無用于根治NAFLD的藥物。治療的主要內(nèi)容仍然是解決代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，并特別注意通過生活方式干預(yù)來減輕體質(zhì)量[20]。

2.1.2 糖原性肝病(GH) GH最初在1930年被Mauriac描述為Mauriac綜合征的一部分，這種情況在患有T1DM(脆性DM)血糖控制不佳的兒童中可見，明顯的體征是庫欣樣特征，生長障礙和青春期延遲，肝腫大和高脂血癥；肝活檢示糖原積累[27]。此后，研究[28]發(fā)現(xiàn)在成年人和患有T1DM 的兒童中，即使沒有完整的Mauriac綜合征表現(xiàn)，肝糖原積累仍可發(fā)生。這種異常由Torbenson及其同事于2006年正式命名為糖原性肝病[27]。

GH是DM血糖控制不佳時(shí)發(fā)生的一種罕見并發(fā)癥[9,28]，主要見于T1DM患者，尤其是兒童和青少年。但在T2DM及胰島素使用過量的T2DM患者中也有報(bào)道[9]。目前認(rèn)為，GH是由于肝細(xì)胞中糖原的過量積累所致[9]。其發(fā)病與血糖水平的大幅度波動(dòng)以及隨之對(duì)其進(jìn)行血糖控制的胰島素超生理劑量使用有關(guān)[9,27]。

正常情況下，肝臟通過糖原合成和糖原分解兩條不同的途徑來維持肝糖原水平。糖原合酶與糖原磷酸化酶分別為這兩條代謝途徑的關(guān)鍵酶。當(dāng)糖原合酶活化時(shí)，糖原磷酸化酶被抑制，糖原合成啟動(dòng)；當(dāng)糖原磷酸化酶活化時(shí)，糖原合酶被抑制，糖原分解啟動(dòng)[27]。DM患者血糖控制不佳時(shí)，過高葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋體2作用進(jìn)入肝細(xì)胞而與胰島素水平無關(guān)。在肝細(xì)胞中，葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化為6-磷酸葡萄糖，隨后被糖原合酶轉(zhuǎn)化為糖原。糖原合酶以活性去磷酸化形式和非活性磷酸化形式存在。其活性去磷酸化結(jié)構(gòu)是通過磷酸酶的作用產(chǎn)生的。葡萄糖和胰島素水平升高會(huì)刺激磷酸酶，在抑制糖原分解的同時(shí)，增加糖原的合成，最終導(dǎo)致GH[9,29]。

GH 的臨床表現(xiàn)從無癥狀的肝酶升高到高血糖相關(guān)的各種癥狀不等，其中以腹痛、惡心、嘔吐多見[9]。體格檢查常有肝腫大[9]，偶可出現(xiàn)腹水，一般無脾腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度的升高和血漿乳酸水平升高[28]，而ALP水平很少升高。影像學(xué)檢查(如腹部超聲、CT等)可見與NAFLD相似的肝腫大。肝活檢標(biāo)本行蘇木精-伊紅染色可見肝細(xì)胞蒼白、腫大，其內(nèi)充滿了糖原，伴糖原化核和增厚的質(zhì)膜。過碘酸希夫染色呈陽性，可證明糖原過量?？蓻]有或有輕微的脂肪變性；壞死性炎癥無或僅有極少；肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)完好，無明顯纖維化[9,29]。

臨床上，GH與NAFLD/NASH常難以鑒別，不同的是NAFLD/NASH可能會(huì)發(fā)展為肝硬化[20]，但GH的病程良好，達(dá)到血糖控制后，肝腫大消退，肝酶恢復(fù)正常[29]。從未報(bào)道過GH本身的致命并發(fā)癥，如終末期肝病。然而，GH可能會(huì)復(fù)發(fā)[29]，并出現(xiàn)各種DM并發(fā)癥。確診需要靠病理學(xué)檢查。治療方法主要是嚴(yán)格控制血糖水平[27-29]。

2.1.3 糖尿病性肝硬化(DHS) DHS是Harrison等[11]于2006年提出的一種與DM肝微血管病變相關(guān)的疾病。肝內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)即肝竇沒有真正的基底膜，而DHS患者肝活檢可見非肝硬化性肝竇竇周纖維化，免疫染色顯示肝竇基底膜形成，而無脂肪變性[30]。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與代謝有關(guān)[31]，長期的高糖血癥使蛋白修飾，產(chǎn)生蛋白質(zhì)晚期非酶糖基化終末產(chǎn)物，激活多元醇通路、蛋白激酶通路等，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)，其副產(chǎn)物誘導(dǎo)血管收縮并增加血小板黏附和聚集，進(jìn)而導(dǎo)致基底膜和小動(dòng)脈增厚[11]。

DHS與NAFLD/NASH、心源性肝纖維化以及其他原因的肝硬化相比有很多不同。DHS最常發(fā)生于長期罹患DM的患者中，且以老年男性患者多見，是嚴(yán)重DM的標(biāo)志[31-32]。盡管DHS在T2DM 患者中的發(fā)生率似乎低于T1DM 患者，但其真正的患病率目前仍然未知。臨床上DHS大多數(shù)是沉默的，病情進(jìn)展緩慢，且在同一患者中常并存其他DM微血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)系統(tǒng)病變等，尤其以糖尿病腎病多見[31-32]。此外，還可伴膽汁淤積[33]。實(shí)驗(yàn)室檢查血清轉(zhuǎn)氨酶水平可能正?；蜉p度升高，但ALP常有升高[34]。

DHS的診斷需結(jié)合長期罹患DM病史，實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)血清ALP升高，病檢必須出現(xiàn)肝竇非區(qū)帶性膠原纖維沉積、纖維化，而沒有脂肪變性、壞死性炎癥活動(dòng)、肉芽腫樣浸潤或銅相關(guān)蛋白沉積[32]。同時(shí)，應(yīng)除外其他原因引起的肝臟損害，包括NASH、心源性肝纖維化以及感染、中毒等。

目前關(guān)于DHS的研究主要基于病理學(xué)檢查，且大多為回顧性分析，故其臨床病程以及其真正的患病率和病死率尚不清楚，其治療可能與其他DM微血管并發(fā)癥相似[30]。

2.2 肝源性糖尿病(HD) HD由Naunyn于1898年首次提出[8,35]，指肝硬化后肝功能受損導(dǎo)致的糖調(diào)節(jié)功能受損狀態(tài)。這意味著DM在肝硬化后發(fā)生，但HD并不被認(rèn)為是一種獨(dú)立的臨床實(shí)體[2]。這可能和糖代謝紊亂與CLD之間的雙向關(guān)系有關(guān)，一方面，T2DM本身可促進(jìn)NAFLD的發(fā)展[21]，并可能最終導(dǎo)致肝硬化。另一方面，某些肝病病因，例如NAFLD、肝炎病毒等[14,23]可能從早期開始就有直接的促DM作用，在肝硬化前期，通過一些未知的機(jī)制導(dǎo)致IR，也可損害B細(xì)胞功能。在這些情況下，肝硬化不能作為DM的病因。但是，當(dāng)肝硬化和DM并存時(shí)，不管哪種疾病首先發(fā)生，它們都相互影響[36]。

HD的患病率目前尚不清楚[37]，據(jù)報(bào)道[37]，全世界肝硬化患者中DM的患病率為35%～71%，但糖代謝異常即空腹血糖受損、糖耐量降低和DM的患病率在肝硬化患者中更高，為58%～96%。因此，大量的肝硬化DM患者可能為HD。

HD的發(fā)病機(jī)制與T2DM相似，均有IR和胰島B細(xì)胞功能障礙[14]。CLD特別是肝硬化患者，由于肝細(xì)胞損傷和門靜脈側(cè)支循環(huán)的建立使胰島素在肝臟的降解減少[38]。過多的胰島素通過門靜脈側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，形成高胰島素血癥[39]，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)下降、作用缺陷產(chǎn)生IR。同時(shí)，肝功能受損使胰高血糖素、腎上腺素等對(duì)抗胰島素的激素增多，可加重IR。此外，晚期非酶糖基化終末產(chǎn)物的生成、病毒、遺傳、肝酶代謝異常、營養(yǎng)缺乏等多種因素均可能參與HD的發(fā)生[14]。

臨床上，與HD相關(guān)的疾病常見于[40]NASH、酒精性肝硬化、慢性丙型肝炎和遺傳性血色病。一項(xiàng)關(guān)于肝硬化患者DM患病率的研究[35]發(fā)現(xiàn)NAFLD、隱源性肝硬化、HCV和酒精性肝病DM患病率較高(27%～56%)相關(guān)，且高于膽汁淤積性肝病和HBV相關(guān)肝硬化；而關(guān)于自身免疫性肝硬化的DM患病率，研究中尚未明確指出。此外，也有關(guān)于遺傳性血色病與HD相關(guān)的報(bào)道(39.5%)[41]。

HD的診斷尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合目前已有的研究[14,36-37],其診斷以及治療要點(diǎn)包括(1)病史：多有NAFLD、肝硬化和HCC等肝病病史，其發(fā)病率的高低與肝臟疾病及其嚴(yán)重程度有關(guān)，且大多缺乏T2DM病史及與T2DM相關(guān)的代謝性疾病(例如肥胖、高血壓、高脂血癥)病史；(2)臨床表現(xiàn)：常以乏力、納差、肝區(qū)不適等肝病癥狀為主，而多無典型的T2DM癥狀；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：以血清胰島素水平和C肽水平明顯高于典型T2DM為特征；且胰島細(xì)胞抗體陽性率很高；但空腹血糖和糖化血紅蛋白水平常表現(xiàn)正常或偏低，而以餐后血糖水平顯著升高為主；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)可見明顯的異常，診斷常需行該試驗(yàn)；(4)并發(fā)癥：主要為肝病并發(fā)癥，而與T2DM有關(guān)的慢性并發(fā)癥如微血管和大血管病變較為少見；(5)治療：尚無明確的指南，目前認(rèn)為治療時(shí)，需同時(shí)對(duì)DM及肝病進(jìn)行治療。最適宜的治療藥物為胰島素。此外，二甲雙胍和他汀類藥物被認(rèn)為可降低DM肝硬化患者進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)[42-43]；(6)轉(zhuǎn)歸：飲食控制并對(duì)其原發(fā)病進(jìn)行治療后，部分患者的DM癥狀可以恢復(fù)正常。

2.3 DM與肝病并存 具體的說就是同時(shí)存在有兩個(gè)獨(dú)立的疾病[18]：T2DM和其他肝臟疾病，譬如T2DM合并肝炎(病毒性、酒精性、自身免疫性、藥物性等)、脂肪肝、肝硬化等。二者可互相影響，對(duì)機(jī)體造成不可逆的損害，嚴(yán)重影響預(yù)后。故對(duì)于此種情況，在治療上應(yīng)同時(shí)兼顧兩種疾病，并建議首選胰島素降糖治療；而對(duì)于早期肝硬化患者，可考慮使用他汀類藥物和二甲雙胍預(yù)防HCC[42-44]。

綜上所述，T2DM患者肝功能異常的發(fā)生率很高，而肝功能異常的病因以NAFLD最常見，其他原因的肝損害包括GH、DHS、HD、肝炎(病毒性、酒精性、自身免疫性、藥物性等)及其相關(guān)的肝硬化、肝癌等。各種肝功能異常的疾病與T2DM?；橐蚬瑢?duì)機(jī)體造成加速性損害。故臨床上，對(duì)于T2DM患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其肝功能情況，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝功能異常時(shí)應(yīng)進(jìn)一步明確病因，以便采取有效的干預(yù)措施。避免治療DM時(shí)，藥物等因素對(duì)肝臟造成進(jìn)一步損傷。對(duì)于已有肝功能異常的非DM患者，尤其是肝硬化患者，需注意加強(qiáng)對(duì)空腹血糖及餐后2 h血糖的監(jiān)測(cè)，以防HD的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)聲明：潘秀珍負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；戚筠負(fù)責(zé)提出研究思路，修改論文；楊楊負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。