肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的診療現(xiàn)狀與思考

夏 龍， 夏醫(yī)君， 張 磊， 朱曙光， 武慧軍， 李 華， 陳規(guī)劃

1 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 a.肝臟外科暨肝臟移植中心; b.膽胰外科， 廣州 510630；2 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 肝膽胰脾外科， 呼和浩特 010010

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是一種全球性高度惡性的難治性肝臟惡性腫瘤，占肝臟原發(fā)腫瘤的5%～15%，目前在歐美，其他肝臟原發(fā)性腫瘤的病死率均下降，而ICC無(wú)論是發(fā)生率還是病死率均顯著上升[1]。Raoof等[2]分析認(rèn)為這主要是基于全球老齡化背景下,疾病絕對(duì)數(shù)的實(shí)際增多,而非得益于診斷準(zhǔn)確性的提高或病理報(bào)告的改變。早期國(guó)內(nèi)相關(guān)書(shū)籍一直將其與肝細(xì)胞癌(HCC)一并論述。日本肝癌研究組較早提出將ICC分為3種亞型：腫塊型、管周浸潤(rùn)型和管內(nèi)生長(zhǎng)型，且各種亞型的病因機(jī)制、基因突變、生物學(xué)行為、影像學(xué)特征和預(yù)后均有明顯差異[3]。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)2010年發(fā)布的第7版TNM分期系統(tǒng)正式將ICC作為獨(dú)立的肝膽系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行分期。近年來(lái)，隨著對(duì)該類疾病生物學(xué)特性及異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)和外科診療水平的進(jìn)步，療效已有一定改善。本文對(duì)近年來(lái)ICC診療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做一綜述，同時(shí)對(duì)如何進(jìn)一步改善ICC的遠(yuǎn)期療效及未來(lái)的研究方向提出一些個(gè)人見(jiàn)解與思考。

1 ICC的流行病學(xué)及生物學(xué)特性

近年來(lái),全球范圍內(nèi)ICC發(fā)病率明顯升高且地域差異化明顯[1,4]。Saha等[5]分析了北美最具代表性的大型腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)，顯示近40年來(lái)ICC的發(fā)病率已從1973年的0.44例/10萬(wàn)上升到2012年的1.18例/10萬(wàn)，增長(zhǎng)了128%；2014年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的ICC臨床管理指南[6]強(qiáng)調(diào)，西方國(guó)家ICC平均發(fā)病率已經(jīng)攀升至2.1例/10萬(wàn)，在泰國(guó)東北部ICC發(fā)病率可高達(dá)85例/10萬(wàn)，發(fā)病高峰年齡為55～75歲，男女發(fā)病率之比約為1.2～1.5∶1。除了當(dāng)前已明確的眾多ICC危險(xiǎn)因素外，慢性病毒性肝炎及肝硬化也已證實(shí)是ICC的高危因素，這在我國(guó)尤為明顯[7]。最近研究[8]發(fā)現(xiàn)，糖尿病和肥胖也是ICC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其使用二肽基肽酶-4抑制劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的Ⅱ型糖尿病患者，其罹患ICC的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且肥胖患者(BMI>30 kg/m2)肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)-風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高。但值得注意的是，臨床部分患者并未暴露于上述危險(xiǎn)因素下，這提示ICC可能具有不同的發(fā)病機(jī)制與特殊的生物學(xué)特性。

臨床上ICC以腫塊型居多，部位以肝左葉多見(jiàn)，這可能與左肝管解剖發(fā)育致使肝內(nèi)膽管結(jié)石高發(fā)以及肝臟門靜脈血供區(qū)域化有關(guān)。ICC多發(fā)生于無(wú)硬化的肝臟，而我國(guó)更多見(jiàn)于肝炎肝硬化基礎(chǔ)上，據(jù)認(rèn)為呈明顯硬化型的ICC具有更活躍的惡性生物學(xué)行為和更差的預(yù)后。病理學(xué)上，ICC表現(xiàn)為從肝內(nèi)HCC至肝外膽管癌的過(guò)渡，組織學(xué)分型約90%是腺癌，但甚至在同一份標(biāo)本上，亦可呈多樣化，表現(xiàn)為硬化性改變或纖維組織稀少而呈髓樣特點(diǎn)，且腫瘤中心常有壞死[9]。ICC常沿Glisson系統(tǒng)多方向浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，可在鞘內(nèi)-結(jié)締組織、血管叢內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌栓，并且約30%的病例中有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且淋巴管微轉(zhuǎn)移，神經(jīng)轉(zhuǎn)移率與其淋巴結(jié)陽(yáng)性率相對(duì)應(yīng)[10]。此外，ICC轉(zhuǎn)移的3個(gè)途徑(Glisson系統(tǒng)、膽管壁、血管浸潤(rùn))與腫塊大小常無(wú)明顯相關(guān)性。Ruzzenente等[11]通過(guò)多中心回顧性研究259例經(jīng)手術(shù)根治性切除的ICC患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)小ICC(≤3 cm)與大ICC(>3 cm)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率分別為30.3%和38.5%(P=0.37)，無(wú)明顯差異，再次證實(shí)ICC早期便可發(fā)生轉(zhuǎn)移，且腫塊型ICC可能兼具HCC的生物學(xué)特性，即向門靜脈侵犯和在肝內(nèi)形成多發(fā)子灶，故切除后肝內(nèi)復(fù)發(fā)率較高[12]。

2 從腫瘤異質(zhì)性視角審視ICC

異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，且一直是腫瘤治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，腫瘤內(nèi)部不同分化亞群細(xì)胞對(duì)藥物敏感性或耐藥性往往會(huì)導(dǎo)致治療失敗，其存在充分體現(xiàn)了惡性腫瘤在演進(jìn)過(guò)程中的高度復(fù)雜性和多樣性。湯朝暉教授等[13]從腫瘤異質(zhì)性與ICC細(xì)胞起源的視角剖析了ICC異質(zhì)性及相應(yīng)的治療策略，長(zhǎng)久以來(lái)，人們一直認(rèn)為ICC來(lái)源于膽管二級(jí)及以上分支的上皮細(xì)胞,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其起源于肝細(xì)胞、未成熟的膽管上皮細(xì)胞,多能干細(xì)胞等，因此,推斷其異質(zhì)性可能與多元化的不同細(xì)胞起源有關(guān)。在腫瘤發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境同樣起著重要作用，其異質(zhì)性同樣會(huì)使腫瘤細(xì)胞發(fā)生遺傳或表觀遺傳變異。原發(fā)性肝癌主要包括HCC和ICC，然而兩者的細(xì)胞形態(tài)、生物學(xué)特性截然不同，但是二者常有相同的危險(xiǎn)因素(慢性肝臟炎癥、肝硬化等)。Seehawer等[14]研究發(fā)現(xiàn)HCC和ICC都來(lái)源于肝細(xì)胞，相同的風(fēng)險(xiǎn)因素、相同的細(xì)胞來(lái)源，為什么會(huì)出現(xiàn)同源異流，有的發(fā)展成HCC，有的進(jìn)展為ICC？其研究揭示肝臟微環(huán)境決定了肝臟腫瘤類型，他們發(fā)現(xiàn)水動(dòng)力損傷的肝臟促進(jìn)HCC的發(fā)生，而電刺激損傷促進(jìn)ICC的發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)水動(dòng)力轉(zhuǎn)染導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞處于細(xì)胞凋亡微環(huán)境，這種條件下轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞變成HCC；電穿轉(zhuǎn)染使轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞處于壞死性凋亡微環(huán)境，此時(shí)各種細(xì)胞因子截然不同，致使表觀遺傳修飾也不同，最終形成ICC。Sia等[15]通過(guò)多中心研究回顧分析119例ICC患者的基因表達(dá)譜、單核酸多態(tài)性及病理結(jié)果，揭示ICC可分為炎癥型(38%)和增生型(62%)2種亞型,二者具有不同的基因表達(dá)譜和臨床預(yù)后。炎癥型可激活炎癥通路,致使高表達(dá)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3；增生型與鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)和鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B以及絲裂素活化蛋白激酶和間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化等信號(hào)通路異常改變有關(guān)，且該型患者的預(yù)后更差。胡和平教授團(tuán)隊(duì)[16]對(duì)103例中國(guó)ICC患者體細(xì)胞樣本進(jìn)行測(cè)序，這是第一個(gè)基于國(guó)內(nèi)ICC病例并通過(guò)外顯子測(cè)序來(lái)鑒定特異性體細(xì)胞突變的研究，并進(jìn)一步揭示了其中25個(gè)具有顯著性突變基因，以及8個(gè)潛在的癌驅(qū)動(dòng)基因(TP53、KRAS、IDH1、PTEN、ARID1A、EPPK1、ECE2、FYN)，這8個(gè)基因的非同義突變比值最高，分析認(rèn)為這很可能是ICC發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)基因。進(jìn)一步有學(xué)者研究分析了異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變對(duì)ICC患者預(yù)后的影響，通過(guò)對(duì)患者總體生存期和無(wú)病生存期的分析發(fā)現(xiàn)，IDH突變型ICC患者的預(yù)后尤其是無(wú)進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于野生型患者，而總體生存率由于樣本量較小的原因尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在前期研究中通過(guò)對(duì)298例ICC預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，IDH突變型ICC患者預(yù)后顯著優(yōu)于野生型患者，這說(shuō)明IDH突變可能是ICC預(yù)后的保護(hù)性因素[17]。今后尚需開(kāi)展建立ICC患者關(guān)鍵基因突變的互作網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而以此為基礎(chǔ)建立ICC的分型系統(tǒng)，并通過(guò)精確的分子分型和分期來(lái)指導(dǎo)患者個(gè)體化的治療。“求同存異，同病異治”將會(huì)是針對(duì)異質(zhì)性極強(qiáng)的ICC一種新的治療策略。

3 ICC的早期診斷

要實(shí)現(xiàn)對(duì)ICC的早期診斷是十分困難的，因其位置往往位于肝周，與肝門部及肝外膽管癌早中期即可出現(xiàn)梗阻性黃疸不同，ICC在進(jìn)展至中晚期之前通常無(wú)明顯臨床癥狀。因此提高ICC的早期診斷率對(duì)于顯著改善此類患者的生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后具有迫切的現(xiàn)實(shí)意義，尤其對(duì)年齡>45歲且長(zhǎng)期暴露于致病危險(xiǎn)因素的人群，應(yīng)定期動(dòng)態(tài)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，警惕惡變可能。

ICC現(xiàn)階段暫無(wú)兼具靈敏性和特異性的診斷指標(biāo)，有研究認(rèn)為CA-199、 CA-125、CEA與膽管癌具有一定的相關(guān)性，但特異性欠佳，對(duì)于診斷的準(zhǔn)確率幫助有限。對(duì)于梗阻性黃疸患者而言，如膽道減壓后，CA-199水平仍持續(xù)不退，則提示膽管癌可能性大，且相對(duì)于可切除ICC，不可切除者其CA-199水平更高, 術(shù)前CA-199>100 μ/ml被認(rèn)為是ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為術(shù)后隨訪的重要指標(biāo)[18]。

影像學(xué)檢查是明確ICC診斷并進(jìn)行術(shù)前評(píng)估的重要手段。常規(guī)超聲作為初篩的首選方法，可發(fā)現(xiàn)腫塊、膽管擴(kuò)張、門靜脈癌栓以及結(jié)石和腫瘤的鑒別，但無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估膽管狹窄的類型及腫瘤浸潤(rùn)程度。肝臟超聲造影技術(shù)的引入，通過(guò)評(píng)價(jià)腫瘤微血管灌注情況，極大地提高了微小病灶的檢出率和診斷準(zhǔn)確性，還可引導(dǎo)介入治療[19]。

螺旋CT檢查是診斷ICC極其重要的技術(shù)手段，定位及定性診斷準(zhǔn)確性高，不僅在明確有無(wú)癌周浸潤(rùn)、血管膽管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有明顯優(yōu)勢(shì)，還可在術(shù)前進(jìn)行多平面及三維重建，對(duì)于保障手術(shù)有效性和安全性方面具有重要指導(dǎo)意義[20]。腫塊型平掃多為邊界模糊的不均勻稍低密度影，部分可見(jiàn)高密度結(jié)石或鈣化。由于腫瘤發(fā)生于肝內(nèi)膽管，常導(dǎo)致膽管阻塞、破壞、包埋，致癌周膽管擴(kuò)張。有研究認(rèn)為，局限性肝包膜凹陷在ICC中的出現(xiàn)率遠(yuǎn)高于HCC，具有一定的特征性，而此征象主要基于腫瘤內(nèi)纖維間質(zhì)較豐富，腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、牽拉所致。肝葉萎縮也是常見(jiàn)征象，這主要源于膽管擴(kuò)張致使血流不易進(jìn)入相應(yīng)肝葉內(nèi)或膽管阻塞、膽汁淤積導(dǎo)致膽汁性肝硬化所致。延遲期增強(qiáng)掃描對(duì)ICC的診斷具有重要價(jià)值，早期腫塊周邊可出現(xiàn)輕至中度不均勻強(qiáng)化，隨著時(shí)間的推移，中央強(qiáng)化逐漸明顯，強(qiáng)化的程度和方式與腫瘤內(nèi)部纖維組織成分有關(guān)，且延遲強(qiáng)化區(qū)內(nèi)?？梢?jiàn)長(zhǎng)條狀水樣密度被包埋的擴(kuò)張膽管。相對(duì)HCC增強(qiáng)后的“快進(jìn)快出”，ICC可被認(rèn)為是“慢進(jìn)慢出”[21-22]。管內(nèi)生長(zhǎng)型ICC常導(dǎo)致膽管異常擴(kuò)張，其影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣。腔內(nèi)生長(zhǎng)的乳頭狀腺癌因缺乏豐富的纖維間質(zhì)成分，因此不產(chǎn)生延遲性強(qiáng)化，部分病灶還可見(jiàn)肝內(nèi)膽管顯著擴(kuò)張，但并無(wú)膽道梗阻或狹窄，這是由于腫瘤細(xì)胞分泌大量黏液所致，該類腫瘤在病理上又稱為肝膽管內(nèi)乳頭狀瘤或乳頭狀黏液樣癌。需要注意的是，此類腫塊需仔細(xì)觀察局部擴(kuò)張的膽管來(lái)尋找膽管內(nèi)腫塊，此外，還需與炎癥、含鈣較少的結(jié)石及HCC侵入膽管致使膽管局部擴(kuò)張鑒別。管周浸潤(rùn)型ICC常表現(xiàn)為膽管的狹窄、針樣或分支樣異常，但該類型較少發(fā)生在肝內(nèi)，更多見(jiàn)于肝門部膽管癌。早期的管周浸潤(rùn)型ICC診斷非常困難，不對(duì)稱的狹窄、狹窄管壁的強(qiáng)化及腫大的淋巴結(jié)均提示其為惡性病變[23]。因此對(duì)于任何不能解釋的膽管擴(kuò)張均不能輕易放棄膽管癌的診斷。MRI也是診斷ICC的常用檢查，對(duì)軟組織分辨率高，主要用于辨別膽道有無(wú)狹窄并確定狹窄的部位和性質(zhì)，在發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)小轉(zhuǎn)移灶、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵犯基礎(chǔ)上比CT更具有優(yōu)勢(shì)，DWI還可以反映組織的病理生理變化，可以評(píng)價(jià)腫瘤血管生成及病理分級(jí)，DWI對(duì)淋巴結(jié)敏感，ADC值可以作為判斷淋巴結(jié)和病灶良惡性的量化指標(biāo)。磁共振胰膽管造影可無(wú)創(chuàng)性的顯示肝內(nèi)膽道分支、腫瘤阻塞部位及范圍，對(duì)判斷膽道梗阻有較強(qiáng)的敏感性，對(duì)于評(píng)價(jià)浸潤(rùn)性膽管癌縱向生長(zhǎng)程度范圍具有獨(dú)特價(jià)值[24]。而PET-CT多用于評(píng)估病灶是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，由于其性價(jià)比不高，故不推薦作為常規(guī)檢查[25]。

4 ICC的分期與預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)

癌癥分期與其治療和預(yù)后有著密切的聯(lián)系，近年來(lái)多個(gè)研究者提出了各具特點(diǎn)的ICC分期和預(yù)后模型，目前主要有4種 ICC 的分期或以此為基礎(chǔ)來(lái)預(yù)測(cè)預(yù)后的工具，包括日本的Okabayashi分期和日本肝癌研究組(Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ)分期、約翰霍普金斯大學(xué)的Nathan分期，以及第8版AJCC分期?？v觀這些分期系統(tǒng)，其主要差別在于腫瘤分類(T分類)的參考納入因素不同。此外，日本的兩個(gè)分期系統(tǒng)僅針對(duì)腫塊型ICC，其中Okabayashi分期(2001)為較早的獨(dú)立ICC分期[26]，但其T分類只包括腫瘤數(shù)目和血管侵犯兩個(gè)因素，尚未得到更多的驗(yàn)證和評(píng)估;而LCSGJ分期(2003)則在Okabayashi分期基礎(chǔ)上，認(rèn)為腫瘤直徑和漿膜侵犯也是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，LCSGJ分期利用這些因素來(lái)建立T分類，雖然該分期建立在多中心數(shù)據(jù)上，但樣本量仍然偏小，對(duì)部分患者的預(yù)后區(qū)分能力依然較差，而且漿膜侵犯在其他中心的常規(guī)病理報(bào)告中也很少提及，臨床實(shí)際應(yīng)用受限[27]。作為第一個(gè)基于西方人群的ICC分期系統(tǒng)，Nathan等[28]通過(guò)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中598例患者資料的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑無(wú)論是連續(xù)變量還是以2 cm或5 cm為截?cái)嘀稻挥绊懮妫虼藦姆制谥刑蕹?；并且多發(fā)腫瘤和血管侵犯對(duì)于預(yù)后的影響相同，二者并無(wú)協(xié)同效應(yīng)；在此基礎(chǔ)上，作者基于腫瘤數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)狀態(tài)以及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移建立了一個(gè)簡(jiǎn)化的ICC分期系統(tǒng)。作為世界范圍癌癥臨床及研究的共同語(yǔ)言，更新的第8版AJCC分期系統(tǒng)，對(duì)T分期作了較大改動(dòng)。首先，在基于多項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究結(jié)果之上，T1分期按腫瘤大小進(jìn)一步細(xì)化為T1a(單發(fā)腫瘤≤5 cm)和T1b(單發(fā)腫瘤>5 cm)。多因素分析顯示，腫瘤的大小仍是ICC死亡和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是腫瘤直徑>5 cm的患者，其總生存率和無(wú)腫瘤生存率均明顯低于直徑≤5 cm的患者。其次，T2分期不再區(qū)分T2a和T2b，而是將伴有血管侵犯的單發(fā)腫瘤和多發(fā)腫瘤等同起來(lái)，認(rèn)為二者并無(wú)協(xié)同效應(yīng)，這與Nathan分期的觀點(diǎn)一致。最后，T4期不再以膽管周圍浸潤(rùn)生長(zhǎng)這種特殊的生長(zhǎng)方式作為標(biāo)準(zhǔn)，而是將原先T3期中直接侵犯局部肝外結(jié)構(gòu)的腫瘤納入其中，更加注重腫瘤與周圍組織的關(guān)系，因?yàn)橐延醒芯勘砻髂[瘤直接侵犯肝外周圍組織是ICC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)應(yīng)修改的T分期，在最終的臨床預(yù)后分期中增加ⅠA期和ⅠB期。將7版中的Ⅲ期歸為ⅢA期，ⅣA期則降為ⅢB期，并對(duì)Ⅳ期做了更嚴(yán)格的規(guī)定，只將出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者歸為Ⅳ期。新版在N分期和M分期方面并未做出明顯的改動(dòng)，N分期繼續(xù)強(qiáng)調(diào)區(qū)域淋巴結(jié)的重要性，同時(shí)建議至少需檢出6枚淋巴結(jié)才能準(zhǔn)確判斷N分期。M分期進(jìn)一步明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的范圍，包括區(qū)域以外的淋巴結(jié)(如腹腔淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)等)和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移[29]?？傮w而言，8版TNM分期的修改進(jìn)一步明確腫瘤大小、血管侵犯、腫瘤數(shù)目以及與鄰近組織的關(guān)系在預(yù)后評(píng)價(jià)中的地位，以期能更好地反映不同分期ICC患者的預(yù)后水平。

列線圖的出現(xiàn)，將復(fù)雜的多因素回歸模型，通過(guò)整合和圖形可視化呈現(xiàn)影響腫瘤預(yù)后的危險(xiǎn)因素，給出個(gè)體結(jié)局事件的預(yù)測(cè)值，并由此建立個(gè)性化治療方案，被認(rèn)為是一種可靠的量化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，較傳統(tǒng)的TNM分期對(duì)預(yù)后的評(píng)估更具精準(zhǔn)性和可讀性。沈鋒教授團(tuán)隊(duì)[30]完成的東方肝膽列線圖是基于國(guó)內(nèi)ICC患者群(376例ICC肝切除資料)建立起來(lái)的有中國(guó)特色(我國(guó)ICC患者超過(guò)半數(shù)患者有HBV感染背景)的ICC生存預(yù)測(cè)模型，多因素分析顯示，CEA、CA-199、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及en-bloc切除的直接侵犯和局部肝外轉(zhuǎn)移是影響總體生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且腫瘤直徑以連續(xù)型變量的形式引入列線圖，可以提供更加精準(zhǔn)的個(gè)體化預(yù)后信息，避免對(duì)于腫瘤直徑截?cái)嘀档臓?zhēng)議。據(jù)報(bào)道該模型的一致性指數(shù)高達(dá)0.74，其準(zhǔn)確性已在國(guó)際多個(gè)中心的外部驗(yàn)證中得到證實(shí)。盡管ICC已有多種預(yù)后預(yù)測(cè)模型，但仍需進(jìn)一步優(yōu)化完善。一個(gè)準(zhǔn)確并具有普適性的ICC分期，必須符合ICC疾病特征，更要在基于準(zhǔn)確合理的病例選擇和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上，納入最重要的預(yù)后因素，以真實(shí)反映致病危險(xiǎn)因素及對(duì)預(yù)后的影響，從而有效指導(dǎo)臨床決策的選擇。

5 ICC的治療模式現(xiàn)狀

當(dāng)前基于多學(xué)科討論以手術(shù)為主的綜合治療是ICC的主流治療模式，根治性手術(shù)切除仍是唯一可能治愈ICC的手段。在手術(shù)策略上，術(shù)前需要準(zhǔn)確評(píng)估手術(shù)切除的可行性，即：在保證患者安全性的基礎(chǔ)上兼顧手術(shù)治療的有效性。就安全性而言，可通過(guò)術(shù)前影像學(xué)精準(zhǔn)評(píng)估腫瘤與肝內(nèi)脈管的解剖關(guān)系，以期完整切除腫瘤 (negative microscopic margins，R0)、保留足夠的肝臟，同時(shí)解除與膽道梗阻相關(guān)的所有癥狀。同時(shí)強(qiáng)調(diào)術(shù)中最大限度的控制損傷和出血，因?yàn)樾g(shù)中出血量的多少與術(shù)后并發(fā)癥存在相關(guān)性[31]。此外需要格外注意術(shù)后肝功能能否有效代償，預(yù)防小肝綜合征的出現(xiàn)。除了經(jīng)典的Child-Pugh分級(jí)和吲哚菁綠排泄試驗(yàn)外，肝切除后剩余肝臟體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)和質(zhì)量與術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，尤其對(duì)伴有肝炎肝硬化的患者FLR則需要>40%。對(duì)于FLR不足或臨界的患者，可通過(guò)門靜脈分支栓塞或近年來(lái)興起的聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)側(cè)肝臟代償性增生，從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)[32]。針對(duì)ICC手術(shù)治療的有效性，首先術(shù)前應(yīng)對(duì)能否實(shí)現(xiàn)R0切除有較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。除了肝外轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)散在多發(fā)及彌漫性病灶等手術(shù)禁忌外，鑒于ICC的侵襲性顯著強(qiáng)于HCC，因此，ICC的外科切除更多應(yīng)以肝葉為基本單位進(jìn)行完整切除可能更為合理。針對(duì)3種亞型的ICC，Zhang等[33]研究認(rèn)為，腫塊型盡量行解剖性肝切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃；管周浸潤(rùn)型在解剖性肝切除的基礎(chǔ)上，可適當(dāng)擴(kuò)大肝切除范圍，保證切緣陰性，同時(shí)行淋巴結(jié)清掃；管內(nèi)生長(zhǎng)型可行解剖性肝切除，強(qiáng)調(diào)切緣陰性，并注意有無(wú)膽管內(nèi)癌栓。此外，Bergeat等[34]在對(duì)107例ICC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，行擴(kuò)大肝切除組與部分肝切除組，二者總體生存期并沒(méi)有差別，但是擴(kuò)大肝切除組術(shù)后肝功能恢復(fù)時(shí)間及并發(fā)癥明顯增加，因此認(rèn)為在保證肝切緣陰性的前提下沒(méi)有必要過(guò)分追求更大范圍肝切除。ICC具有顯著的局部播散和早期淋巴轉(zhuǎn)移的特性，且與腫塊大小并無(wú)明顯相關(guān)性。但是學(xué)術(shù)界對(duì)于ICC是否需行淋巴結(jié)清掃仍存在爭(zhēng)議[35-36]。一部分持反對(duì)意見(jiàn)的學(xué)者認(rèn)為，已有研究[37]證實(shí)淋巴結(jié)清掃并不能使患者生存受益，此外，如果ICC患者無(wú)淋巴結(jié)侵犯，或者腫瘤多發(fā)，或已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，積極的淋巴結(jié)清掃不僅無(wú)益改善生存，而且盲目的進(jìn)行肝門部淋巴結(jié)清掃，會(huì)增加術(shù)后淋巴瘺及延緩胃腸功能的恢復(fù)。而更多的支持者認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，淋巴結(jié)陽(yáng)性與陰性組相比，無(wú)論是5年總體生存期或5年無(wú)病生存期均有顯著差異[38]。此外，有學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)清掃雖尚未獲得提高遠(yuǎn)期生存率的有力證據(jù)，但可能降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有數(shù)據(jù)[10]顯示，即使術(shù)中探查淋巴結(jié)正常而未做切除(Nx)，術(shù)后仍有約13%的患者可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；加之術(shù)前診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直是一個(gè)臨床難題，當(dāng)前無(wú)論是CT、MRI還是PET-CT，其在評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率方面均不能令人滿意，故術(shù)中進(jìn)行淋巴結(jié)清掃可以更好的完善淋巴結(jié)分期，這對(duì)于明確患者分期、評(píng)估患者預(yù)后，進(jìn)而對(duì)后續(xù)干預(yù)治療及隨訪均有實(shí)際指導(dǎo)意義。因此目前國(guó)際指南[6,31]均推薦ICC術(shù)中應(yīng)視腫瘤位置常規(guī)行區(qū)域性淋巴結(jié)清掃。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式有其特殊性，如果ICC淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，則多不會(huì)僅局限在第一站，其還有可能出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移。因此一些日本學(xué)者針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性，ICC患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)中應(yīng)該至少清掃到第二站淋巴結(jié)[39]。針對(duì)ICC的肝移植治療也仍是一個(gè)充滿爭(zhēng)議的話題，鑒于ICC早期常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響移植后遠(yuǎn)期生存，且移植指征不明確，西方許多中心已不再對(duì)ICC患者行肝移植治療，因此在目前多數(shù)指南中，均不推薦為ICC的常規(guī)治療方法[31]。對(duì)于ICC的肝移植治療，未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于ICC移植指征標(biāo)準(zhǔn)化加上以肝移植為明確治療的輔助治療或新輔助治療[6]。

由于ICC可切除率低、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、遠(yuǎn)期預(yù)后差，輔助治療對(duì)于中晚期患者，尤其是伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或接受R1切除的患者，術(shù)后輔助治療也會(huì)有一定的生存受益。目前ICC的輔助治療主要有:外照放射治療、局部消融、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、全身化療、靶向治療等[6]。目前對(duì)于ICC的放射治療缺乏前瞻性的研究，個(gè)別單中心回顧性研究顯示其對(duì)不可切除ICC，在減輕腫瘤負(fù)荷、部分緩解疼痛和黃疸方面有一定效果[40]。局部消融是治療不可切除或復(fù)發(fā)ICC的一種有效和安全的治療措施，主要適用于單發(fā)腫瘤直徑<3 cm的ICC，而對(duì)于腫瘤直徑較大或多發(fā)、復(fù)發(fā)性的ICC可選擇經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)縮小腫瘤體積。ICC傳統(tǒng)的化療方案最早提出兩藥聯(lián)合，即: 吉西他濱聯(lián)合順鉑方案[41]。近期一些非劣性研究[42]發(fā)現(xiàn)，白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧以及三藥聯(lián)合方案(吉西他濱、順鉑、替吉奧)也都表現(xiàn)出不俗的治療效果，但都缺乏明顯突破。在ICC的靶向治療方面，目前尚無(wú)特異性靶向藥物，當(dāng)前無(wú)論是一線還是二線靶向治療均療效欠佳[43]。腫瘤的免疫治療研究正在如火如荼地進(jìn)行，目前正在進(jìn)行的免疫治療臨床研究主要包括：免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥、雙檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合、聯(lián)合靶向微環(huán)境、局部消融、化療、分子靶向藥物及細(xì)胞療法等不同組合[44]，這些都是未來(lái)包括ICC在內(nèi)的腫瘤綜合治療的希望所在。

6 小結(jié)

ICC是一類病因繁多、起病隱匿、癥狀不典型、侵襲性強(qiáng)、手術(shù)切除率低、易復(fù)發(fā)、總體預(yù)后較差的一類異質(zhì)性極強(qiáng)的腫瘤，因而加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期暴露于危險(xiǎn)因素的高危人群篩查是實(shí)現(xiàn)ICC早期診斷和及時(shí)治療的最重要途徑?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷完善的分期系統(tǒng)及預(yù)后評(píng)價(jià)體系對(duì)于ICC患者預(yù)后的判斷及臨床決策有重要的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義，ICC的治療應(yīng)采取以手術(shù)為主的綜合治療模式，應(yīng)強(qiáng)調(diào)R0切除、術(shù)中常規(guī)區(qū)域性淋巴結(jié)清掃、術(shù)后有效的輔助治療，以及復(fù)發(fā)性ICC的多學(xué)科治療是目前提高ICC療效的現(xiàn)實(shí)解決途徑。未來(lái)尚需在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)ICC異質(zhì)性的基礎(chǔ)上，剖析其病因及發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而描繪ICC進(jìn)展與轉(zhuǎn)移相關(guān)圖譜，探索其動(dòng)態(tài)進(jìn)化、耐藥、靶向性轉(zhuǎn)移等相關(guān)機(jī)制，多組學(xué)技術(shù)細(xì)化ICC分子、基因分型，積極探索敏感的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)化療敏感人群，為患者的針對(duì)性干預(yù)治療提供有效數(shù)據(jù)和科學(xué)依據(jù)，同時(shí)，應(yīng)該進(jìn)一步聯(lián)合開(kāi)展多中心、大樣本的臨床研究，充分利用我國(guó)的ICC資料，構(gòu)建具有中國(guó)特色的ICC預(yù)后與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，基于多學(xué)科討論為前提，不斷完善以手術(shù)為主的綜合治療與序貫治療模式，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)ICC患者個(gè)體化、規(guī)范化的精準(zhǔn)治療。

作者貢獻(xiàn)聲明：夏龍、夏醫(yī)君負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；張磊、朱曙光、武慧軍等協(xié)助擬定寫(xiě)作思路并給與建議；李華、陳規(guī)劃指導(dǎo)論文撰寫(xiě)并審閱最終文稿。