不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙治療新進(jìn)展

陸麗潔，朱永翔，李烽，龍明智

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 210011)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction，CMVD)又被稱為微血管性心絞痛，常繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能異常，是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致心血管不良事件增加[1]。近年來，CMVD已成為心血管病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，雖然部分專家已推出了針對CMVD的治療方案，但其系統(tǒng)的治療方案仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程及統(tǒng)一共識。其中，不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD研究較為深入?，F(xiàn)就其危險(xiǎn)因素的治療、器械治療及藥物治療等進(jìn)行綜述。

1 基于危險(xiǎn)因素的治療

CMVD與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病具有相似的危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈粥樣硬化、吸煙、高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、肥胖等[2，3]。有專家共識建議：對于伴有高膽固醇血癥的CMVD患者推薦應(yīng)用他汀類藥物治療，對于伴有高血壓的CMVD患者推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑治療[4]。同時(shí)，戒煙、控制血糖及減輕體質(zhì)量能明顯改善患者冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能[3，5]。

2 器械治療

2.1 脊髓電刺激

脊髓電刺激(spinal cord stimulation，SCS)通過多級導(dǎo)管在C7～T1水平對脊髓背角進(jìn)行電刺激，通過椎間穿刺引入硬膜外腔，并與編程脈沖發(fā)生器連接，通常植入腹部或臀部皮下囊袋[6]。SCS通過刺激脊髓背角的中間神經(jīng)元，阻斷疼痛相關(guān)神經(jīng)信號傳入心臟神經(jīng)纖維，進(jìn)而減少心絞痛的發(fā)作[7]。在SCS下患者心絞痛發(fā)生率減少45%～84%，同時(shí)硝酸酯類藥物用量減少75%～94%。將SCS應(yīng)用于一些難治性CMVD患者中，可有效緩解心絞痛癥狀，提高其生活質(zhì)量。但該治療方法常見的不良反應(yīng)是器械相關(guān)感染和導(dǎo)管移位，由于在隨訪期間無治療相關(guān)病例死亡，由此推測該治療方法安全[8]。

2.2 增強(qiáng)型體外反搏

增強(qiáng)型體外反搏(enhanced external counter pulsa-tion，EECP)包括一系列1～2 h的治療(共35 h)，其間放置在下肢上的外部袖帶在舒張?jiān)缙趶倪h(yuǎn)端到近端依次充氣，收縮開始時(shí)放氣。與主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵的作用機(jī)制相似，EECP可增加主動(dòng)脈逆行血流，同時(shí)延長舒張期，增加冠狀動(dòng)脈灌注、靜脈回心血流量及心輸出量[9]。Luo等[10]發(fā)現(xiàn)，EECP可改善血管炎癥和冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能，從而持久改善CMVD患者的冠狀動(dòng)脈血流。但該研究不是一項(xiàng)隨機(jī)、假對照研究，且缺乏治療后的血管造影測量數(shù)據(jù)，故臨床還需進(jìn)一步設(shè)盲、假對照進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)，以進(jìn)一步確認(rèn)EECP的作用機(jī)制。

3 藥物治療

3.1 抗心肌缺血藥物

3.1.1 尼可地爾(首選藥物) 尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感性鉀通道開放劑，具有硝酸鹽樣作用。其主要作用機(jī)制是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈阻力血管，同時(shí)誘導(dǎo)全身靜脈擴(kuò)張，降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷，進(jìn)而增加冠狀動(dòng)脈血流量[11]。早前有研究表明，與安慰劑相比，尼可地爾治療可延長平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中ST段壓低1 mm的時(shí)間和總運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間[12]。Kostic等[13]研究表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射尼可地爾可降低微血管阻力指數(shù)(index of microvascular resistance，IMR)，增加冠狀動(dòng)脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)，改善心室功能。一項(xiàng)隨機(jī)和安慰劑對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，口服尼可地爾2周可改善心絞痛癥狀和心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果[6]。因此，可將尼可地爾作為CMVD患者的首選藥物。

3.1.2 β受體阻滯劑(一線治療藥物) β腎上腺素能受體阻滯劑通過阻斷兒茶酚胺作用，一方面減慢心率，延長舒張期灌注時(shí)間；另一方面降低收縮壓和心肌收縮力，減少心肌耗氧量，改善心肌缺血狀況。這些因素都會減少靜息冠狀動(dòng)脈血流，從而增加CFR。β受體阻滯劑對交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的患者治療效果較好，如基礎(chǔ)心率較高、運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓和(或)心率快速升高、心率變異性降低等患者[6]。有研究證實(shí)，奈比洛爾與阿替洛爾均可降低氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生率，改善內(nèi)皮功能障礙，改善微血管功能[14]。但有學(xué)者研究了α和β腎上腺素能受體阻滯劑對血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)和IMR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普萘洛爾和美托洛爾均未改變FFR和IMR[15]。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果不一致的原因考慮與樣本量小、納入標(biāo)準(zhǔn)及測量終點(diǎn)不同等有關(guān)。

3.1.3 鈣拮抗劑(一線治療藥物) 鈣拮抗劑通過阻斷L型鈣通道，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，產(chǎn)生負(fù)性心臟變時(shí)變力作用，降低心肌耗氧量。此外，鈣拮抗劑還可能通過強(qiáng)效擴(kuò)血管作用，降低心臟后負(fù)荷，改善微血管缺血狀態(tài)。需要注意的是，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可能會引起反射性交感神經(jīng)激活，拮抗其有利影響[5]。早前的研究表明，經(jīng)冠狀動(dòng)脈注射地爾硫卓未能有效改善CFR[16]。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血管造影正常的心絞痛患者應(yīng)用氟伐他汀治療，可改善其冠狀動(dòng)脈微循環(huán)內(nèi)皮功能和運(yùn)動(dòng)耐量；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合地爾硫卓治療更能改善CFR，延長ST段下降至1 mm的時(shí)間，并提升NO水平。但該試驗(yàn)缺乏對照組來說明與時(shí)間相關(guān)的變異性，且NO具有不穩(wěn)定性，外周血測得的NO水平可能不準(zhǔn)確。

3.1.4 雷諾嗪 雷諾嗪通過抑制復(fù)極化期間的晚期鈉離子內(nèi)流，降低缺血心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，從而改善心肌和心室舒張功能，降低心肌耗氧量，改善心絞痛癥狀。此外，雷諾嗪在抑制脂肪酸氧化中發(fā)揮一定作用，利于減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)。單獨(dú)使用雷諾嗪或與其他療法聯(lián)合使用可降低心絞痛發(fā)作頻率，改善運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，并延遲運(yùn)動(dòng)期間ST段壓低的發(fā)作[11]。有研究表明，雷諾嗪能改善心絞痛癥狀和IMR，對冠狀動(dòng)脈微血管功能產(chǎn)生有益作用[18]。但一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照交叉試驗(yàn)結(jié)果顯示，雷諾嗪未能改善心絞痛癥狀患者的西雅圖心絞痛問卷評分，也未能改善心臟磁共振成像測量的心肌灌注儲備指數(shù)和冠狀動(dòng)脈微血管功能[19]。究其原因，可能是因?yàn)槔字Z嗪對合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD患者心絞痛癥狀的改善效果更有效，對不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD患者心絞痛癥狀和心肌灌注儲備改善效果欠佳，而納入的樣本多為不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD患者。由此可見，今后還需進(jìn)一步的研究證實(shí)雷諾嗪的治療效果。

3.1.5 伊伐布雷定 伊伐布雷定是選擇性竇房結(jié)起搏電流抑制劑，具有單純降低心率的特性，可增加心臟舒張期充盈時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)降低心肌耗氧量、增加冠狀動(dòng)脈血流灌注的目的[11]。若患者不能耐受β受體阻滯劑可應(yīng)用伊伐布雷定替代，或在β受體阻滯劑達(dá)到最大耐受劑量后心率仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，可聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定和雷諾嗪均能改善心絞痛癥狀，且雷諾嗪效果優(yōu)于伊伐布雷定，但伊伐布雷定未能改善CFR[21]。考慮可能是因?yàn)橐练ゲ祭锥ㄖ饕羌訌?qiáng)β受體阻滯劑已經(jīng)發(fā)揮的降低心率機(jī)制，而雷諾嗪具有與之不同的抗缺血機(jī)制，從而治療效果更佳。

3.1.6 硝酸鹽類藥物 硝酸鹽類藥物可擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低心臟后負(fù)荷和前負(fù)荷，從而降低左心室壁張力和舒張末壓，減輕心臟工作負(fù)荷，進(jìn)而降低心肌需氧量。硝酸鹽類藥物可通過多種作用機(jī)制增加冠狀動(dòng)脈灌注，如擴(kuò)張心外膜冠狀動(dòng)脈、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈血管收縮、改善內(nèi)皮功能障礙、增加側(cè)支血流等，進(jìn)而使冠狀動(dòng)脈血流重新分配至缺血區(qū)[11]。有研究指出，與安慰劑組相比，應(yīng)用5-單硝酸異山梨酯治療的患者心絞痛癥狀有所改善，但患者耐受性差、獲益不大，且冠狀動(dòng)脈微血管功能未改善[22]。由此可見，硝酸鹽類藥物對單純的CMVD療效較差，暫不推薦將其作為一線治療藥物。

3.2 其他藥物

黃嘌呤化合物主要通過抑制腺苷的擴(kuò)張作用和交感神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取，收縮非功能失調(diào)的冠狀動(dòng)脈微血管，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流向缺血心肌區(qū)域重新分布來減少心肌缺血。此外，黃嘌呤還能通過拮抗腺苷(缺血性疼痛的主要介質(zhì))發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[6]。在不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的情況下，CMVD患者多為絕經(jīng)后女性，理論上可認(rèn)為雌激素缺乏有可能影響微血管功能[7]。但還需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更好的試驗(yàn)來確定黃嘌呤對冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的作用機(jī)制。

4 總結(jié)與展望

CMVD是一個(gè)重要的臨床表現(xiàn)，不應(yīng)被忽視。然而目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，使得對其治療策略的評價(jià)具有挑戰(zhàn)性。已有的關(guān)于CMVD治療的臨床研究存在研究設(shè)計(jì)不足、樣本量小、診斷方法不統(tǒng)一、患者臨床改善證據(jù)不充分、隨訪時(shí)間短等局限性，因而導(dǎo)致這些研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分。故迫切需要在同質(zhì)群體中進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以評價(jià)不同藥物的治療效果，從而提高CMVD的臨床治療有效率，改善患者預(yù)后。