重組人腦利鈉肽不同給藥方式治療急性失代償心力衰竭的臨床效果比較

安樂，隋春興*，王力，張博，張勝波

(大連市中心醫(yī)院：1心血管內(nèi)科，2體檢中心，遼寧 大連 116033)

重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是治療急性失代償心力衰竭(acute decompensation heart failure,ADHF)的有效藥物之一。目前指南推薦的rhBNP劑量為首次靜注負荷劑量0.2 μg/kg，繼之以0.01 μg/(kg·min)靜脈點滴持續(xù)應(yīng)用24 h[1]。但rhBNP作為血管擴張劑，固定劑量用藥時，相當數(shù)量患者并不能達到目標血壓或因不能耐受而出現(xiàn)低血壓。那么，根據(jù)患者血壓情況，rhBNP滴定給藥是否具有更好的安全性和有效性？目前尚無針對性研究。筆者旨在進一步明確rhBNP的給藥方式、時程、優(yōu)化劑量及對腎功能的影響等。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2017年10月至2019年10月美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association, NYHA)分級為 Ⅳa及Ⅳb、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<35%的ADHF患者共60例，按照隨機數(shù)表法分為固定劑量組和滴定劑量組，每組30例。納入標準為>18歲、臨床確診為心力衰竭急性發(fā)作需要接受靜脈藥物治療者。排除標準：收縮壓≤90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、心源性休克、血容量不足或低鈉低氯血癥、存在靜脈血管擴張禁忌、有明顯瓣膜狹窄、有肥厚型或限制型心肌病、有縮窄性心包炎、有嚴重肝腎功能損傷的患者。采集所有患者的基線臨床資料。

1.2 研究方法

固定劑量組不給予負荷量，根據(jù)基線血壓情況直接予以rhBNP(西藏藥業(yè)成都諾迪康生物制藥有限公司)0.015 μg/(kg·min)靜脈泵入，維持治療48 h；滴定劑量組首次負荷rhBNP 1.5 μg/kg，然后以起始劑量0.0075 μg/(kg·min)，每15 min上調(diào)0.0025 μg，最大劑量0.030 μg/(kg·min)，或以目標血壓[平均動脈壓65 mmHg為依據(jù)間斷上調(diào)劑量，至血壓穩(wěn)定至目標血壓后繼續(xù)維持治療48～72 h后停用，或直至出現(xiàn)平均動脈壓<65 mmHg或低血壓導致的嚴重不良反應(yīng)等情況。

1.3 觀察指標

觀察指標包括主觀癥狀的改善情況、24 h累積尿量、收縮壓及平均動脈壓、心率及心律、給予實驗藥物前后的醛固酮及N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、血清肌酐及肌酐清除率、LVEF變化、肺動脈壓力和心室動脈偶聯(lián)比、住院時間、30 d再住院率及再住院的間隔時間。主要安全性評估指標為低血壓、電解質(zhì)紊亂、肝和腎功能惡化、惡心、頭暈等相關(guān)臨床癥狀。在臨床癥狀評估中，根據(jù)呼吸困難程度和下肢水腫、肝大、少尿、腹水、肺部啰音、頸靜脈怒張共6項異常體征的出現(xiàn)數(shù)目，分別賦予不同的分級和分值，計算好轉(zhuǎn)率。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線特征及一般臨床資料比較

2組患者年齡、性別構(gòu)成、合并糖尿病、高血壓以及基礎(chǔ)心臟病情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 2組患者基線特征及一般臨床資料比較

2.2 2組患者理化檢查結(jié)果及臨床資料比較

滴定劑量組患者心力衰竭癥狀緩解更加明顯，好轉(zhuǎn)率明顯高于固定劑量組，起始24 h尿量明顯多于固定劑量組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。腎功能方面，用藥后滴定劑量組醛固酮水平下降明顯(P<0.05)，但2組肌酐清除率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表3)。心功能方面，與固定劑量組比較，滴定劑量組NT-proBNP水平下降明顯，估測肺動脈壓力下降，心室動脈偶聯(lián)比改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3，4)。滴定劑量組平均住院天數(shù)及30 h再住院率優(yōu)于固定劑量組，差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05；表4)。

表2 2組患者臨床觀察指標比較

表3 2組患者檢驗及檢查指標比較

表4 2組患者心功能及預后指標比較

3 討 論

B型利鈉肽主要由心室細胞在容量或壓力負荷過重時分泌[2,3]。在嚴重心力衰竭階段，可能存在內(nèi)源性BNP相對不足。因此，補充外源性BNP可用于急性心力衰竭的治療。目前指南推薦rhBNP固定劑量給藥，但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)固定劑量給藥存在首次劑量不足或患者不耐受的問題。本研究比較固定劑量給藥及滴定劑量給藥的安全性和有效性，結(jié)果顯示2組患者癥狀和體征類不良事件的發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異。2組患者均有低血壓事件發(fā)生，發(fā)生率均為3.3%。血壓下降的不良反應(yīng)均為輕中度，出現(xiàn)低血壓后中斷給藥1 h后血壓均恢復正常。本研究對照組及觀察組低血壓的發(fā)生率較以往文獻報道rhBNP低血壓發(fā)生率(1.44%)高，考慮原因可能與樣本量較小有關(guān)。但停止使用rhBNP后患者血壓均恢復至基線水平，未出現(xiàn)難以糾正的低血壓或需使用升壓藥物的情況。VMAC試驗[4]證明，發(fā)生癥狀性低血壓的患者在減藥或停藥后60 min有50%血壓恢復正常。Mills等[5]對103例NYHA II-IV級HF患者進行3種不同劑量的rhBNP治療24 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組患者癥狀性低血壓的發(fā)生率無顯著差異?；诒狙芯拷Y(jié)果，可認為，采用逐漸滴定rhBNP劑量，同時密切監(jiān)測血壓，患者低血壓的不良事件發(fā)生率與指南推薦劑量使用情況下的發(fā)生率無明顯差異。

ADHF發(fā)生時，血漿腦鈉肽水平驟升，但患者循環(huán)中可能出現(xiàn)腦鈉肽降解酶活性增強、清除受體數(shù)量增加、BNP受體下調(diào)或受體后通路異常等，這些因素最終使患者出現(xiàn)內(nèi)源性腦鈉肽的相對不足，所以補充外源性腦鈉肽成為治療急性心力衰竭的手段之一。但是rhBNP在結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性BNP完全相同，同樣存在所謂的腦鈉肽鈍化效應(yīng)和抵抗現(xiàn)象。Volpe等[6]發(fā)現(xiàn)晚期心力衰竭患者應(yīng)用外源性腦鈉肽后其利尿、利鈉及擴血管作用減弱，證實了重組人腦利鈉肽有鈍化效應(yīng)[7]。國外多個研究已證實，逐漸增大重組人腦利鈉肽的應(yīng)用劑量能夠更好地緩解心力衰竭患者呼吸困難的癥狀，同時明顯降低肺毛細血管楔壓、全身血管阻力、肺動脈壓及平均右房壓，增加心臟指數(shù)和心搏出量指數(shù)，其作用具有劑量依賴關(guān)系[5,8]；并能維持腎血漿流量和腎小球濾過率不變，同時增加利尿、利鈉作用；還可使神經(jīng)體液因子如醛固酮及內(nèi)皮素-1降低。本研究也證實，實施個體化的滴定給藥方案，用藥期間密切監(jiān)測血壓，根據(jù)患者的血壓耐受情況逐漸增大劑量，維持患者平均動脈壓65 mmHg，直至0.03 μg/(kg·min)，此種滴定劑量的給藥模式將會使患者的臨床癥狀緩解更加迅速、更加明顯，同時避免癥狀性低血壓及組織低灌注的發(fā)生。研究結(jié)果還顯示，滴定給藥組首24 h尿量增加比固定給藥組更明顯，肺動脈壓力及心室動脈偶聯(lián)亦較固定劑量組明顯改善，這些指標差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對滴定劑量組進行亞組觀察發(fā)現(xiàn)，基線血壓相對高、體循環(huán)淤血重的患者，其藥物耐受性更好，且臨床癥狀緩解更迅速；而基礎(chǔ)血壓偏低的患者，其耐受性較差，可能需要聯(lián)合正性肌力藥物。另外，rhBNP對腎功能的影響一直備受關(guān)注。Sackner-Bernstein等[9]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)rhBNP會引起血肌酐升高。然而，這種升高可能是由于不當使用rhBNP導致低血壓，及聯(lián)合大劑量利尿劑、RAAS進一步激活等而出現(xiàn)腎灌注不足所致。Bulter等[10]研究同樣發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用大劑量利尿劑是腎功能損害的獨立危險因素。2007年的NAPA研究[11]和2008年的FUSION研究[12]表明，適當劑量的rhBNP并不會導致腎功能不全的發(fā)生，相反可以改善血流動力學，緩解呼吸困難等臨床癥狀，并可以減少心力衰竭患者利尿劑的使用劑量。Yancy等[13]也證實，rhBNP可以降低心力衰竭患者腎功能不全及急性腎衰竭的發(fā)生率。本試驗亦觀察到固定劑量組與滴定劑量組患者腎功能變化方面無統(tǒng)計學差異。理論上，滴定劑量給藥可以盡可能減少低血壓發(fā)生，并減少利尿劑使用。

總之，對于ADHF患者，應(yīng)用rhBNP的有效性毋庸置疑。使用個體化滴定劑量給藥，可能改善利鈉肽鈍化或抵抗現(xiàn)象，更好地緩解心力衰竭臨床癥狀，且具有相對更好的安全性。在滴定劑量過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓，維持有效灌注；應(yīng)用rhBNP期間應(yīng)避免不適當大劑量利尿。但本研究樣本量較小，研究結(jié)果仍需更多大樣本研究證實。