新型冠狀病毒導(dǎo)致多器官功能衰竭的機制探討

周婧，楊鳴，張錚*，曹豐

(1火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100088；2香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院眼科學(xué)系，香港 999077；3解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，4解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心，北京 100853)

新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia, NCP)自2019年12月從湖北省武漢市出現(xiàn)爆發(fā)流行，短時間內(nèi)迅速向全國擴散，隨后波及全球26個國家。2020年1月20日，國家衛(wèi)生健康委員會正式將NCP納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施。2020年1月30日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)宣布其為國際突發(fā)公共衛(wèi)生事件。進一步高通量測序發(fā)現(xiàn)此種病毒屬于新的RNA冠狀病毒，類似于嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 (severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)，但傳播力更強。盡管武漢市及隨后不少省、直轄市和自治區(qū)陸續(xù)啟動突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)并采取封鎖措施，但NCP的防控形勢仍然異常嚴峻。截至2月20日，全國累計報告確診病例74 677例，累計死亡病例2 122例，重癥病例11 864例。WHO將這種病毒命名為2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)，2020年2月11日WHO將2019-nCoV感染導(dǎo)致的NCP正式命名為2019冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-2019)。

盡管由2019-nCoV引起的臨床表現(xiàn)以呼吸道癥狀為主，且多為輕癥，但也有部分病例出現(xiàn)嚴重的多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)，并且在重癥及死亡患者中，MODS比例顯著增高。因此，明確2019-nCoV感染導(dǎo)致MODS的機制，對于提高危重癥患者的救治率至關(guān)重要。

1 2019-nCoV導(dǎo)致MODS的臨床數(shù)據(jù)

根據(jù)目前發(fā)表的2019-nCoV臨床研究數(shù)據(jù)顯示，2019-nCoV感染后主要的癥狀來自呼吸道，最常見的癥狀是發(fā)熱和咳嗽。同時在住院期間，患者最常見的并發(fā)癥是肺炎，其次為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)和休克。除此之外， 2019-nCoV也會損傷其他器官。Huang等[1]對41例COVID-2019患者臨床特征進行分析發(fā)現(xiàn)，合并急性心肌損傷的患者為5例(12%)，其中4例為重癥患者；而急性腎臟損傷患者3例，均為重癥患者。此后，另一項納入了99例感染2019-nCoV患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，這些患者除了表現(xiàn)為肺炎和呼吸衰竭外，還有部分患者出現(xiàn)了急性腎損傷、心力衰竭、膿毒癥休克和心臟損傷，死亡率達11%[2]。最近，Liu等[3]發(fā)現(xiàn)，在137例2019-nCoV感染的患者中，除了肺部的感染，20%的患者其他系統(tǒng)同時出現(xiàn)了功能衰退，如心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，但是腎功能的衰退最為突出。而進一步通過對納入138例感染2019-nCoV的住院患者分析發(fā)現(xiàn)，并發(fā)休克患者12例(8.7%)，ARDS 27例(19.6%)，心律失常23例(16.7%)，急性心臟損傷10例(7.2%)，急性腎臟損傷5例(3.6%)，并且在ICU治療的患者比非ICU患者更有可能出現(xiàn)以上并發(fā)癥[4]。鐘南山院士團隊通過對1 099例患者進行分析，發(fā)現(xiàn)住院期間最常見的并發(fā)癥是肺炎(79.1%)，其次是ARDS(3.37%)和休克(1.00%)，急性腎損傷患者6例(0.5%)，而重癥患者的并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于非重癥患者[5]。綜上， 2019-nCoV感染后可能導(dǎo)致COVID-2019患者出現(xiàn)MODS，并且與患者預(yù)后直接相關(guān)。

2 2019-nCoV導(dǎo)致MODS的可能機制

2.1 2019-nCoV以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2為靶點導(dǎo)致多器官損傷

2019-nCoV同SARS-CoV一樣，均屬于冠狀病毒，而且主要識別Ⅱ型肺泡上皮細胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme-2,ACE2)，從而感染細胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)和肺泡損傷[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV的S蛋白和ACE2受體的親和力是SARS的10～20倍[7]。這表明2019-nCoV的感染能力明顯加強。除了肺泡上皮細胞，ACE2同樣廣泛表達于心臟、腎臟、肝臟、小腸和睪丸等器官的血管內(nèi)皮細胞。前期通過SARS-CoV鼻腔感染的小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)除了呼吸系統(tǒng)外，心肌組織也可以被SARS-CoV感染，并導(dǎo)致心臟ACE2的表達量出現(xiàn)明顯下降[8]。而ACE2基因敲除小鼠心肌組織則無SARS-CoV。不僅如此，加拿大學(xué)者對21例死于SARS的患者進行尸檢，結(jié)果顯示35%的患者心肌組織中可以檢測到SARS-CoV基因組；而進一步的臨床數(shù)據(jù)顯示，心臟檢測出SARS-CoV感染的患者病情更重，存活時間更短[8]。這些證據(jù)提示SARS-CoV感染呼吸道后，可能通過破壞氣血屏障進入循環(huán)系統(tǒng)，進一步通過識別ACE2感染心肌組織。

王福生院士團隊近期針對COVID-19患者的病理研究結(jié)果提示，2019-nCoV引起的病理學(xué)特征和SARS-CoV以及中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome,MERS-CoV)極其相似[9]，表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，伴隨肺水腫和肺透明膜的形成。同時肺組織內(nèi)可見細胞纖維黏液樣滲出物。根據(jù)以上病理學(xué)結(jié)果，我們推測，2019-nCoV有可能通過ACE2首先感染Ⅱ型肺泡上皮細胞后，導(dǎo)致氣血屏障破壞，并隨著血液循環(huán)到達全身各處，感染同樣表達ACE2的器官，如心臟、腎臟、肝臟等，進一步引發(fā)劇烈的免疫反應(yīng)[比如T-helper-1(Th1)和Th2細胞的失衡等]，級聯(lián)放大式地產(chǎn)生大量的細胞因子，最終導(dǎo)致MODS。

2.2 2019-nCoV感染誘發(fā)炎癥因子風(fēng)暴

炎癥因子風(fēng)暴是指機體微生物感染后引起多種炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis flactor-α,TNF-α)、白細胞介素1(interleukin 1,IL-1)、IL-6、IL-12、干擾素α(interferon α, IFN-α)、IFN-β、IFN-γ等大量產(chǎn)生，這些炎癥介質(zhì)過度的釋放后，不僅殺死了病毒、細菌，也對正常的細胞造成永久的損害，導(dǎo)致各器官受損[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子風(fēng)暴是引起ARDS和MODS的重要原因[11]。SARS-CoV感染可以明顯誘導(dǎo)小鼠和獼猴以及人的巨噬細胞[12]、樹突狀細胞[13]以及上皮細胞系Ⅰ型IFN的表達[12-14]。當病原微生物感染人體時，其病原相關(guān)分子模式會激活Toll樣受體，進一步導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂[15]。由此可見，SARS-CoV感染可以導(dǎo)致機體炎癥因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致MODS。

此次新型病毒的前期研究通過對41例COVID-19患者進行分析發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV感染患者血清中各類炎癥因子顯著增高(如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10和TNF-ɑ等)[1]。王福生院士團隊對COVID-19患者的外周血進行了流式細胞分析。結(jié)果顯示，外周循環(huán)中CD4和CD8 T淋巴細胞被過度激活。此外，CD4 T淋巴細胞中高度促炎性CCR4+CCR6+Th17的濃度增加，提示COVID-19可以過度激活T淋巴細胞，導(dǎo)致高細胞毒性免疫損傷[1]。根據(jù)以上結(jié)果，我們推測2019-nCoV感染肺部后，也可以誘發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致MODS，甚至死亡。但有趣的是，與SARS-CoV不同，2019-nCoV感染在誘導(dǎo)炎癥因子風(fēng)暴的同時，也激活了抑制炎癥的Th2細胞因子(如IL-4和IL-10)[1]。盡管如此，2019-nCoV感染對免疫系統(tǒng)的影響還需要進一步研究。

3 小結(jié)

根據(jù)臨床資料以及前期相關(guān)研究結(jié)果，我們推測2019-nCoV可能通過識別ACE2受體感染Ⅱ型肺泡上皮細胞，誘發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，損傷肺組織并破壞氣血屏障。2019-nCoV可能進一步通過受損的氣血屏障進入血液循環(huán)，損傷表達ACE2的其他器官，加重炎性因子風(fēng)暴，最終導(dǎo)致MODS，嚴重影響患者預(yù)后。