老年人病毒性肺炎鑒別診斷

孫丹冊(cè)，孫軍平，宋康興

( 1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100029；解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心：2呼吸內(nèi)科，3心血管內(nèi)科，北京 100853)

武漢華南海鮮市場(chǎng)于2019年12月報(bào)道多起原因不明肺炎，經(jīng)相關(guān)機(jī)構(gòu)研究證實(shí)為新型冠狀病毒感染引起的急性呼吸道傳染病，國際分類病毒委員會(huì)將該病毒命名為SARS-CoV-2或2019-nCoV[1]，世界衛(wèi)生組織將該疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)[2]。截至2020年2月11日，我國內(nèi)地共報(bào)告72 314例病例，其中確診病例44 672例(61.8%)。在確診病例中年齡在30～79歲的人群占比86.6%，其中>60歲的老年組占比31.2%，且確診病例中死亡事件主要發(fā)生在>60歲的患者[3]。此外，武漢當(dāng)?shù)仃P(guān)于COVID-19病例報(bào)告分析顯示，老年人感染該病毒可引起多種嚴(yán)重的可致命的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥[4]。這說明對(duì)于該疾病老年人易感性高，有慢性基礎(chǔ)性疾病者預(yù)后較差。因此，早期識(shí)別患有COVID-19的老年人至關(guān)重要。

然而病毒性肺炎的臨床特征無明顯特異性，SARS-CoV-2引起肺炎的臨床表現(xiàn)與嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)等引起的肺炎臨床表現(xiàn)相似，難以鑒別[5]。早期研究表明，SARS-CoV-2可能不如SARS-CoV嚴(yán)重，但是，隨著發(fā)病人數(shù)增加迅速以及越來越多的人際傳播證據(jù)表明，該病毒比后者更具傳染性[6,7]。因此，早期依據(jù)患者的流行病學(xué)史、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果初步鑒別老年人感染的病原體十分重要。本文旨在分析老年患者不同種類病毒性肺炎的流行病學(xué)、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面的差異，找出各自特異性，為臨床醫(yī)師診斷治療提供線索。

1 COVID-19

目前SARS-CoV-2傳染源與宿主均無明確證實(shí)，傳播途徑與SARS類似，主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，且在相對(duì)封閉的環(huán)境中長時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能，因此醫(yī)護(hù)人員在一定程度上存在較大感染的風(fēng)險(xiǎn)。

SARS-CoV-2主要通過與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)受體結(jié)合侵及人體而致病，但與SARS侵犯肺內(nèi)上皮細(xì)胞不同。根據(jù)最新《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第六版)可知，SARS-CoV-2可以從感染者鼻拭子和咽拭子中檢測(cè)出來，說明上呼吸道是病毒的常見部位。更重要的是，該病毒在患者處于無癥狀潛伏期就可繼續(xù)感染他人[8]，所以對(duì)已確診COVID-19患者的密切接觸者進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察時(shí)，要注意隔離癥狀出現(xiàn)前14 d潛伏期內(nèi)的密切接觸者[7]；有疫區(qū)接觸史、目前無臨床癥狀的人也應(yīng)做好隔離，出現(xiàn)癥狀應(yīng)立刻就醫(yī)。

1.1 臨床癥狀

COVID-19常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、肌肉疼痛、乏力等全身癥狀，近半數(shù)患者會(huì)隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)呼吸急促，而咳痰、頭痛、喉嚨痛、流涕等呼吸道感染癥狀不如上述全身癥狀常見[4]。在武漢市金銀潭醫(yī)院99例確診病例回顧性研究中[4]，入院時(shí)大部分患者首發(fā)癥狀為發(fā)燒(83%)或咳嗽(82%)，近半數(shù)患者入院平均8 d后產(chǎn)生呼吸困難的癥狀。僅1%～2%患者出現(xiàn)腹瀉和惡心嘔吐的消化道癥狀。多數(shù)患者就診時(shí)同時(shí)存在多種癥狀，而同時(shí)有≥3種癥狀的患者不足15%。具體特點(diǎn)如下：(1)常見臨床癥狀不典型。COVID-19常見臨床表現(xiàn)與SARS相似，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示[4,5,9-12]，一些癥狀具有鑒別意義。其一，COVID-19患者發(fā)熱程度不典型，首發(fā)癥狀不全是發(fā)熱；而SARS患者發(fā)熱為首發(fā)癥狀，比例高達(dá)99%～100%，且為持續(xù)發(fā)熱，一般高于38℃。其二，SARS患者常見畏寒/寒戰(zhàn)癥狀(15%～73%)，而目前尚未統(tǒng)計(jì)到該癥狀的COVID-19患者。其三，SARS消化道癥狀更突出，據(jù)報(bào)道SARS患者出現(xiàn)過大規(guī)模水樣腹瀉的癥狀[13]。(2)合并多種并發(fā)癥。COVID-19常見并發(fā)癥有急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、急性心臟損傷、繼發(fā)感染等[14]。在目前統(tǒng)計(jì)的COVID-19導(dǎo)致的死亡病例中，多器官功能障礙為重要死因。此外，≥60歲的患者多存在基礎(chǔ)疾病，并發(fā)ARDS預(yù)后差[3]。部分患者腎功能指標(biāo)異常[4,14]，腎功能不全可能影響機(jī)體多器官功能。(3)老年人繼發(fā)感染預(yù)后差。老年人患COVID-19后易繼發(fā)細(xì)菌/真菌感染，且感染不易控制，若進(jìn)一步加重可導(dǎo)致感染性休克[4]?；颊叩挠蟪c病原體等致病因素有關(guān)，同時(shí)還與宿主的免疫狀態(tài)有關(guān)。老年人免疫功能低下，合并繼發(fā)感染預(yù)后較差。因此，在感染2019-nCoV時(shí)，應(yīng)及時(shí)合理應(yīng)用抗生素預(yù)防感染并加強(qiáng)免疫支持治療[4]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)淋巴細(xì)胞減少提示預(yù)后不良，而重癥患者淋巴細(xì)胞數(shù)目呈進(jìn)行性減少。COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變類似于SARS，即病毒攻擊T淋巴細(xì)胞，淋巴細(xì)胞減少程度與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)，且提示預(yù)后不良。部分患者出現(xiàn)肝酶、肌酶和肌紅蛋白升高可能提示靶器官損傷，也可能是藥物作用。部分患者紅細(xì)胞沉降率和C-反應(yīng)蛋白升高，降鈣素原正常；繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)降鈣素原升高。值得注意的是，重癥患者有彌散性血管內(nèi)凝血傾向，D-二聚體升高，外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少，同時(shí)患者炎癥因子和鐵蛋白顯著增高，這可能與炎癥免疫反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[14]。(2)肺部CT隨疾病嚴(yán)重程度改變，這是重要的診斷指標(biāo)。在有限的病例統(tǒng)計(jì)中可以觀察到，與SARS可呈現(xiàn)假陰性胸片不同，COVID-19患者胸部CT圖像異常陽性率高，雙側(cè)肺受累常見，病灶多位于肺外帶，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變，但胸腔積液少見。CT圖像中呈現(xiàn)的病灶侵及范圍影響疾病嚴(yán)重程度：輕癥患者典型CT表現(xiàn)為雙側(cè)毛玻璃樣渾濁和胸膜下病灶；重癥患者典型CT表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)性小葉和亞段病灶，但在恢復(fù)期病灶消失，CT僅表現(xiàn)為雙側(cè)毛玻璃樣渾濁[14]?；谶@種高陽性率和特征性改變，胸部CT可作為協(xié)助診斷COVID-19的重要指標(biāo)之一。

2 SARS

SARS-CoV屬冠狀病毒β屬，果子貍和貉等野生動(dòng)物是其宿主之一[15]，蝙蝠可能為其自然宿主[16]。確定的主要傳播途徑為人與人的近距離飛沫傳播、直接接觸和間接接觸傳播[17]，可能通過氣溶膠傳播及尿液、汗液接觸傳播[18]。SARS-CoV感染人體后潛伏期為2～14 d，需要隔離與出現(xiàn)癥狀的SARS感染者密切接觸過的人群。

2.1 發(fā)病機(jī)制

冠狀病毒致病機(jī)理類似，SARS-CoV致病過程為病毒與ACE2受體結(jié)合，侵及氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，引起過度免疫反應(yīng)和急性肺損傷[19]。SARS-CoV感染可促進(jìn)多種細(xì)胞因子生成，其中趨化因子干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(interferon-inducible protein-10,IP-10)表達(dá)增高，激活JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致免疫應(yīng)答損傷肺部[20]。

2.2 臨床表現(xiàn)

(1)畏寒和寒戰(zhàn)是SARS患者特征性癥狀。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示[5,9-12]，99%～100%患者首發(fā)癥狀為發(fā)熱，近半數(shù)有咳嗽和肌肉疼痛癥狀。除此之外，患者還可出現(xiàn)胃腸道癥狀和呼吸困難。老年人(>60歲)由于機(jī)體免疫功能失調(diào)，發(fā)熱等癥狀可不典型，但可出現(xiàn)整體健康水平下降、營養(yǎng)不良等癥狀[13,21]。(2)并發(fā)癥可見ARDS且病死率高，少見腎功能損傷。ARDS是SARS常見并發(fā)癥，但其發(fā)生率較禽流感低，約25%的成年SARS患者合并ARDS[22]。此外，在SARS回顧性病例研究中發(fā)現(xiàn)，腎功能不全在SARS患者中少見[12]。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)淋巴細(xì)胞減少是SARS的重要診斷依據(jù)。病毒性肺炎由于病毒侵及T淋巴細(xì)胞，一般都會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，且淋巴細(xì)胞下降越早、下降程度越大，表示疾病嚴(yán)重程度越大。此外，患者還可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少，及乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶升高的現(xiàn)象[5]。(2)SARS患者影像學(xué)表現(xiàn)多樣，隨疾病進(jìn)展而改變，肺部高分辨率CT(high resolution ratio CT, HRCT)可早期診斷。大多數(shù)患者在發(fā)熱1～5 d內(nèi)X線胸片顯示病變，早期(1～3 d)X線胸片多表現(xiàn)為雙肺片狀或團(tuán)塊狀浸潤影，邊緣不清，呈網(wǎng)狀陰影；CT掃描可見肺內(nèi)局灶性實(shí)變伴空氣支氣管征和磨玻璃樣改變。肺部病變進(jìn)展迅速，吸收緩慢(多數(shù)超過14 d)。但是，20%～25%不典型SARS患者胸片未見異常[16,23]。肺部HRCT可早期發(fā)現(xiàn)肺部透明膜組織，有助于早期診斷[24]。

3 人禽流感

禽流感A/H5N1病毒在自然界中廣泛存在，我國爆發(fā)的禽流感病毒主要來源于鵝[25]。與SARS主要以人-人飛沫傳播不同的是，禽流感主要以直接的禽類-人呼吸道傳播為主，病前1周接觸患病禽類是主要的危險(xiǎn)因素。有報(bào)道稱，禽流感存在聚集性發(fā)病的情況，但發(fā)病成員有共同暴露史，因此缺乏確切的人傳人證據(jù)[26,27]。

人禽流感發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究報(bào)道認(rèn)為，該病毒可能感染主要表達(dá)α2-3糖苷唾液酸受體的2型肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而導(dǎo)致發(fā)病[28,29]。

禽流感多急性起病，早期臨床表現(xiàn)可有發(fā)熱、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等。無SARS特征性癥狀(畏寒/寒戰(zhàn))。禽流感熱程較短，一般2～3 d。然而禽流感并發(fā)ARDS比例高于SARS，80%以上患者可迅速進(jìn)展為ARDS，50%左右可發(fā)展為多器官功能衰竭[30]，病死率高達(dá)50%[31]。

實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，人禽流感與SARS類似，同樣存在淋巴細(xì)胞和血小板減少，而乳酸脫氫酶升高常提示預(yù)后不佳[26]。胸片同樣表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，但病變進(jìn)展更迅速，X線胸片可見大片磨玻璃樣影和肺實(shí)變影。

4 腺病毒肺炎

腺病毒作為機(jī)會(huì)性病原體長期存在于人群中，可通過飛沫、消化道糞口途徑或密切接觸傳播[32]。腺病毒感染冬春季多發(fā)，呈地方性散發(fā)趨勢(shì)。我國發(fā)生過數(shù)起腺病毒呼吸道疫情爆發(fā)事件，且發(fā)病率和病死率比較高。

4.1 致病機(jī)制

腺病毒致病特點(diǎn)取決于病毒感染過程：病毒主要通過感染眼鼻黏膜、侵及呼吸道引起急性角膜炎和急性呼吸系統(tǒng)感染。該病毒也可通過血液循環(huán)形成病毒血癥引起炎癥免疫反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷。

4.2 臨床特征

腺病毒目前已知血清型55個(gè)，其中A～G型可感染人類[33]。我國報(bào)道最常見的呼吸道感染腺病毒中4型、7型和14型最常見[32,34]。其中腺病毒7型占近20%，引起的呼吸系統(tǒng)感染癥狀較重，發(fā)展成肺炎的比率也較高。此外，腺病毒還可累及眼部，造成角膜、結(jié)膜感染損傷；同時(shí)消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)累及常見。老年人等免疫功能低下的人群感染癥狀嚴(yán)重，可轉(zhuǎn)成重癥或危重病例導(dǎo)致死亡。

4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

以7型腺病毒肺炎患者為例，其肺部無明顯陽性體征，部分患者可聞及濕啰音。少數(shù)患者合并低氧血癥，肌酸激酶升高。胸部影像學(xué)可見斑片狀滲出或?qū)嵶冇?，雙肺各葉段均可受累。

5 甲型H1N1流感

甲型H1N1流感最初于墨西哥發(fā)生并迅速蔓延[35]。該疾病因含有豬流感、禽流感和人流感3種流感病毒基因片段，可以在人與人之間傳播。傳播途徑與普通流感類似，主要為飛沫傳播，也通過手接觸感染性分泌物而接觸口鼻傳播。該病毒傳染期是確診病例發(fā)病前1 d至發(fā)病后7 d，幼兒傳染期可能更長。針對(duì)該疾病，我國衛(wèi)生部頒布了甲型H1N1流感診療方案，把年齡≥65歲作為重癥病例高危人群[36]，應(yīng)及時(shí)確診，早期治療。

5.1 臨床表現(xiàn)

甲型H1N1患者中，發(fā)熱和咳嗽、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀是常見癥狀；有相當(dāng)比例的患者合并流涕、咽痛等上呼吸道感染和全身癥狀；患者主要陽性體征有肺部啰音、咽部充血和紫紺[37,38]。有研究分析發(fā)現(xiàn)，我國患者消化道癥狀發(fā)生比例低于美國[39]。另外，老年患者中發(fā)現(xiàn)住院當(dāng)日呼吸頻率和心率增快則提示預(yù)后不良；存在基礎(chǔ)疾病是影響癥狀嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要因素。

5.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

老年甲型H1N1重癥患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常、偏高或偏低。出現(xiàn)肝功能異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素異常)和血小板下降、氧合指數(shù)異常等情況提示患者預(yù)后不良。胸部影像學(xué)顯示，大部分甲型H1N1患者存在肺炎病變影，重癥患者呈磨玻璃和實(shí)變密度的片狀陰影，雙肺病變多見。

6 小結(jié)

上述五種病毒性肺炎的明確診斷依賴于病毒的核酸檢測(cè)，臨床診斷依賴于流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案》(試行第六版)中將COVID-19分為輕型、普通型、重型和危重型4個(gè)級(jí)別。危重癥患者中，60歲以上老年人占比最高。更重要的是，高齡是病毒性肺炎預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此對(duì)于老年人患者的早期識(shí)別及明確診斷至關(guān)重要。

病毒性肺炎臨床癥狀無明顯特異性，一旦出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化，應(yīng)立即隔離并結(jié)合肺部影像學(xué)表現(xiàn)及流行病學(xué)史，盡早進(jìn)行病毒核酸RNA的RT-PCR檢測(cè)，盡早明確病原體并給予治療。對(duì)于老年患者在給予積極的抗感染抗病毒治療的同時(shí)，需要加強(qiáng)對(duì)癥支持治療和基礎(chǔ)疾病治療，以求降低老年患者病死率，改善病毒性肺炎預(yù)后。