合并心血管基礎(chǔ)疾病的新型冠狀病毒肺炎老年患者的臨床特點(diǎn)與管理

王威，張穎倩，李中軒，周瑾，陳韻岱*

(1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100700；3解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心衛(wèi)勤部，北京 100094)

新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia, NCP)又稱2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)，病原體為β冠狀病毒屬的新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)。目前最主要的傳染源是2019-nCoV感染的患者，甚至可能包括隱性感染者[1]。COVID-19是按甲類傳染病管理的一種乙類傳染病，主要通過(guò)呼吸道飛沫傳播、接觸傳播，以及可能的糞-口傳播、氣溶膠傳播、母嬰傳播等傳播途徑實(shí)現(xiàn)持續(xù)的人際傳播[2]。2019-nCoV各年齡段人群普遍易感，但老年人和合并有心血管疾病等基礎(chǔ)疾病的人群感染的風(fēng)險(xiǎn)可能增加[3]。有研究指出在重癥監(jiān)護(hù)病房接受治療的COVID-19患者年齡更大，合并基礎(chǔ)疾病的比例更高[4]。在全國(guó)COVID-19死亡病例中，80%以上為年齡≥60歲老年人，75%以上合并有心血管疾病等1種以上基礎(chǔ)疾病[5]。與其他人群相比，合并基礎(chǔ)疾病的老年男性病死率更高[6-8]。合并有心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者更容易感染2019-nCoV，在感染后更容易發(fā)展為重癥患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)也更高?，F(xiàn)就合并心血管基礎(chǔ)疾病的COVID-19老年患者臨床特點(diǎn)與臨床管理的研究進(jìn)展作一綜述。

1 合并心血管基礎(chǔ)疾病的COVID-19老年患者臨床特點(diǎn)

老年患者感染2019-nCoV后肺部癥狀更重，全身癥狀也更多[9]。合并心血管疾病等基礎(chǔ)疾病的老年患者更易感染2019-nCoV，感染后更容易發(fā)展為重型、危重型COVID-19，這類患者在死亡患者中也占有更大比例。早在2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)疫情之后，就有研究表明，同為冠狀病毒的SARS-CoV有引起急性病毒性心肌炎可能，并可通過(guò)改變血流動(dòng)力學(xué)引起肺動(dòng)脈高壓和右心功能受損[10]。合并心腦血管病的SARS患者發(fā)展為重癥和發(fā)生多器官功能衰竭的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別是未合并基礎(chǔ)疾病SARS患者的1.819倍和1.974倍[11]。深圳某醫(yī)院收治的危重型COVID-19患者中，平均年齡為63歲，有1/3合并有高血壓等心血管基礎(chǔ)疾病[12]。對(duì)于這類合并心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者來(lái)說(shuō)，在治療COVID-19的同時(shí)，也要格外關(guān)注他們的心臟表現(xiàn)，對(duì)心血管系統(tǒng)的有效干預(yù)是成功救治此類患者不可或缺的臨床管理措施。

2019-nCoV感染誘發(fā)合并基礎(chǔ)疾病的老年患者心血管癥狀和疾病的作用機(jī)制目前尚不十分清楚，可能與以下3種機(jī)制有關(guān)。

1.1 2019-nCoV對(duì)心血管系統(tǒng)的直接作用

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，同為冠狀病毒的SARS-CoV感染可以導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)表達(dá)顯著下調(diào)，同時(shí)伴有心肌損傷。而在有心肌受累的SARS患者中，ACE2的表達(dá)也出現(xiàn)顯著下調(diào)[13]。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)在ACE2作用下可轉(zhuǎn)化為Ang(1-9)或Ang(1-7)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓、改善心功能和抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成等作用[14]。而2019-nCoV可能和SARS-CoV同樣對(duì)ACE2具有高親和力[15]。因此，當(dāng)病毒感染導(dǎo)致ACE2表達(dá)下調(diào)時(shí)，也就削弱了相關(guān)的心血管保護(hù)作用，導(dǎo)致患者在感染2019-nCoV時(shí)，心血管系統(tǒng)癥狀和疾病的發(fā)生率明顯提高[16]。此外，病毒經(jīng)過(guò)ACE2感染細(xì)胞，可能導(dǎo)致患者體內(nèi)T-helper-1(Th1)細(xì)胞和T-helper-2(Th2)細(xì)胞反應(yīng)失衡，并進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴，這一過(guò)程也可能是COVID-19患者心肌損傷機(jī)制之一。在武漢最早確診的COVID-19病例中，有12%的病例存在超敏心肌肌鈣蛋白I(high-sensitivity cardiac troponin Ⅰ, hs-cTnⅠ)水平異常升高的心臟損傷，占重癥監(jiān)護(hù)病房收治病例的31%[17]。

1.2 COVID-19引起的病理生理改變對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

COVID-19最主要的病理特征為肺部急性炎性反應(yīng)，肺組織中炎癥反應(yīng)失控，免疫反應(yīng)過(guò)度激活，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡上皮細(xì)胞彌漫性損傷[18]。當(dāng)大面積肺泡彌散和氧合功能受損時(shí)，肺通氣血流比值失衡，肺血管床有效容積下降，進(jìn)一步加重缺氧，而缺氧又會(huì)引起肺血管收縮、肺動(dòng)脈壓升高。此外，有研究顯示COVID-19重型和危重型患者血漿白蛋白水平明顯降低[19]，低蛋白血癥以及由此引發(fā)的低膠體滲透壓會(huì)導(dǎo)致肺內(nèi)滲出增加，可能導(dǎo)致缺氧加劇、肺動(dòng)脈壓升高以及組織器官的低灌注。合并有心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者心臟、腎臟等器官儲(chǔ)備功能較低，本就對(duì)缺血缺氧較為敏感，感染2019-nCoV會(huì)對(duì)這類患者的心功能尤其是右心功能造成顯著的影響。

1.3 COVID-19治療用藥與心血管疾病用藥的藥物相互作用

從《北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》等診療方案均建議使用洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)治療COVID-19，利托那韋可以抑制細(xì)胞色素P450家族中的CYP3A酶，從而抑制CYP3A酶介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，來(lái)提高后者的有效濃度持續(xù)時(shí)間。因此，在與經(jīng)肝CYP3A4代謝且具有高度首過(guò)效應(yīng)的藥品如胺碘酮、利伐沙班、華法林、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、非洛地平、硝苯地平等藥物合用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致這些藥品濃度增加、發(fā)生嚴(yán)重甚至致命事件。而這些藥物是合并心血管疾病的老年患者經(jīng)常服用的。此外，LPV/r還有可能引發(fā)血脂異常、PR間期延長(zhǎng)等改變，可增加急性心肌梗死和心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)[20]。相較于其他COVID-19患者，合并心血管疾病的老年患者接受抗病毒治療時(shí)要面對(duì)更大的風(fēng)險(xiǎn)。

2 合并心血管基礎(chǔ)疾病的COVID-19老年患者的臨床管理

在感染2019-nCoV后，機(jī)體對(duì)高烈度的病毒感染產(chǎn)生免疫應(yīng)答，在自然殺傷細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、Th1細(xì)胞/巨噬細(xì)胞等免疫體系之間形成不斷放大的正反饋調(diào)節(jié)[21]，體內(nèi)受細(xì)胞因子調(diào)控的促/抗免疫機(jī)制失衡，炎癥因子大量釋放，形成炎癥因子風(fēng)暴。在這樣的情況下，合并心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者原有心血管系統(tǒng)的癥狀和疾病的發(fā)生率都會(huì)明顯提高。上海首例COVID-19死亡病例為合并有高血壓、心功能不全的88歲高齡患者，患者死因是心力衰竭和全身多器官功能障礙，而COVID-19是其死亡的誘因[16]。對(duì)于這類患者需要采取有針對(duì)性的臨床管理策略，從而對(duì)其進(jìn)行更好的救治。

2.1 急性心肌梗死

確診/臨床診斷/疑似的COVID-19合并ST段抬高型心肌梗死的患者若無(wú)溶栓禁忌證，建議在三級(jí)隔離防護(hù)措施下轉(zhuǎn)運(yùn)至定點(diǎn)醫(yī)院實(shí)施溶栓治療。合并血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者、有溶栓禁忌證者以及溶栓治療失敗的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的高危急性肺栓塞患者，原則上在三級(jí)隔離防護(hù)措施下轉(zhuǎn)運(yùn)至定點(diǎn)醫(yī)院，經(jīng)衛(wèi)生行政部門(mén)或醫(yī)院COVID-19專家組批準(zhǔn)后可考慮在三級(jí)隔離防護(hù)措施下在負(fù)壓導(dǎo)管室進(jìn)行急診介入治療。確診/臨床診斷/疑似的NCP合并非ST段抬高型心肌梗死的患者原則上在三級(jí)隔離防護(hù)措施下轉(zhuǎn)運(yùn)至定點(diǎn)醫(yī)院，低、中、高危患者建議以抗栓和優(yōu)化藥物治療為主，危及生命的極高危且需要緊急血運(yùn)重建者，經(jīng)積極藥物治療后病情無(wú)明顯改善時(shí)，經(jīng)衛(wèi)生行政部門(mén)或醫(yī)院COVID-19專家組批準(zhǔn)后可考慮在三級(jí)隔離防護(hù)措施下在負(fù)壓導(dǎo)管室進(jìn)行急診介入治療[22]。

2.2 高血壓

在ACE2基因敲除的小鼠中，SARS病毒拷貝數(shù)顯著減少，這提示ACE2是病毒感染細(xì)胞的關(guān)鍵錨點(diǎn)[23]。2019-nCoV的S蛋白與ACE2的結(jié)合能力比SARS病毒大10～20倍[24]。在動(dòng)物試驗(yàn)中，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)賴諾普利、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)氯沙坦可以使ACE2的水平分別升高4.7倍和2.8倍[25]。在理論上，ACEI/ARB類藥物可能會(huì)促進(jìn)2019-nCoV對(duì)細(xì)胞的感染。雖然有學(xué)者從ACEI/ARB類藥物引起的ACE2升高可以在一定程度上減輕冠狀病毒導(dǎo)致的肺損傷這一角度出發(fā)，認(rèn)為對(duì)于已經(jīng)感染2019-nCoV的患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用ACEI/ARB類藥物[23,26,27]。但也有專家建議感染COVID-19的高血壓患者應(yīng)該停用ACEI/ARB類藥物[14]。

2.3 心力衰竭

2019-nCoV感染老年心血管病患者后可以通過(guò)直接損傷心肌或通過(guò)改變血流動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致患者心功能的進(jìn)一步下降，而肺部感染也是心力衰竭加重最常見(jiàn)的誘因。對(duì)合并心血管基礎(chǔ)疾病老年COVID-19患者來(lái)說(shuō)，在診治過(guò)程中要更加注意檢測(cè)患者的心功能，及早應(yīng)用抗生素控制并發(fā)的細(xì)菌(真菌)感染，維持心力衰竭患者出入量負(fù)平衡[16]。是否需要避免使用ACEI/ARB類的心力衰竭治療藥物目前尚有爭(zhēng)議。

3 小結(jié)

對(duì)于COVID-19目前尚無(wú)特效治療藥物，合并心血管疾病的老年患者易感染、易發(fā)展為重型/危重型、易死亡，是治療的難點(diǎn)。對(duì)于合并心血管基礎(chǔ)疾病的老年COVID-19患者的部分用藥仍存在較大爭(zhēng)議，對(duì)這類人群的救治需要更加小心謹(jǐn)慎，也需要格外關(guān)注最新的研究進(jìn)展，及時(shí)調(diào)整治療措施。目前我國(guó)抗擊疫情已取得有目共睹的成就，但正如一位流行病學(xué)專家所言，“我們只聽(tīng)到時(shí)鐘的滴答聲，但從不知道現(xiàn)在是幾點(diǎn)鐘”。隨著境外新增COVID-19病例數(shù)已超過(guò)中國(guó)境內(nèi)，處在同一個(gè)命運(yùn)共同體中的我們，要取得抗擊疫情的全勝，仍需共同努力，在臨床實(shí)踐中不斷攻克治療難點(diǎn)，完善治療措施。