新型冠狀病毒肺炎誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診療專家建議(試行第1版)

國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(解放軍總醫(yī)院)，中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)，解放軍老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia,NCP)疫情在我國及境外迅速蔓延。通過采取一系列防控救治措施，我國疫情態(tài)勢(shì)得到一定程度的遏制，但國外發(fā)病人數(shù)仍呈上升趨勢(shì)。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)將NCP納入法定傳染病乙類管理，但采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施，同時(shí)將該病納入國境衛(wèi)生檢疫法規(guī)定的檢疫傳染病管理，并將其英文名稱修訂為“COVID-19”[1]。研究顯示，該病人群普遍易感，多數(shù)患者預(yù)后良好，但老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后差?；谥袊硟?nèi)7萬余COVID-19病例的研究發(fā)現(xiàn)，>80%的死亡病例是≥60歲的患者，≥80歲高齡老年患者病死率高達(dá)14.8%[2,3]。老年COVID-19患者更易進(jìn)展為重癥，重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、膿毒癥休克和多器官功能障礙乃至衰竭[3]。

老年多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE)是指老年人(≥65歲)在器官老化和患有多種慢性疾病的基礎(chǔ)上，因感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)等因素的激發(fā)，24 h后序貫或同時(shí)發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上器官功能障礙或衰竭的綜合征[4,5]，病死率>75%[6]，嚴(yán)重威脅患者的生命。COVID-19誘發(fā)的MODSE(COVID-19 induced MODSE，COVID-19-MODSE)是導(dǎo)致COVID-19危重患者預(yù)后不良甚至死亡的重要原因，是臨床救治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

為此，國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(解放軍總醫(yī)院)牽頭，聯(lián)合中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)及解放軍老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，在2019年11月發(fā)布的《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》[7]基礎(chǔ)上，參考國家衛(wèi)生健康委員會(huì)(以下簡稱衛(wèi)健委)和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的有關(guān)診療方案及臨床指南，國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)布的其他病毒感染相關(guān)指南、共識(shí)、建議，以及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，聯(lián)合傳染病學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)、感染科、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科、腎臟病科、老年病科、消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、血液病科、內(nèi)分泌科、營養(yǎng)科、臨床流行病學(xué)、感染防控等十余個(gè)領(lǐng)域的專家，制定了《新型冠狀病毒肺炎誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診療專家建議(試行第1版)》，供各級(jí)醫(yī)院參考。本建議將根據(jù)國內(nèi)疫情防控形勢(shì)及新的相關(guān)診療方案及時(shí)更新。

1 COVID-19-MODSE的定義

COVID-19-MODSE是指老年人(≥65歲)罹患COVID-19后，序貫或同時(shí)出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上器官功能障礙或衰竭的臨床綜合征。

2 COVID-19-MODSE的診斷、評(píng)估與治療

2.1 COVID-19及COVID-19-MODSE的診斷

參照國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[8]，根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)證據(jù)，確定COVID-19的診斷。

COVID-19需與其他病毒或病原菌引起的上呼吸道感染或肺炎相鑒別，如流感病毒、腺病毒、呼吸道合孢病毒、肺炎支原體等，此外還要排除其他非感染性疾病，如血管炎、皮肌炎、機(jī)化性肺炎等。

根據(jù)病情嚴(yán)重程度及疾病進(jìn)展，COVID-19可分為輕型、普通型、重型及危重型4種臨床類型。其中，危重型患者因合并呼吸衰竭、休克或其他器官功能衰竭，需盡早收入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)，密切監(jiān)護(hù)，綜合多學(xué)科聯(lián)合救治。本建議中MODSE診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診治中國專家共識(shí)》[9]和《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》[7]中相關(guān)內(nèi)容。

2.2 老年人患COVID-19的臨床特點(diǎn)及高危因素

老年人患COVID-19的臨床特點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)[2,10]。(1)老年人為COVID-19的易感人群：老年COVID-19患者占總確診人數(shù)31.2%[3]；(2)合并基礎(chǔ)疾病的老年人易患COVID-19：全國確診COVID-19中約25.2%合并≥1種基礎(chǔ)疾病，如冠心病、高血壓、糖尿病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等，而老年人是上述基礎(chǔ)疾病的高發(fā)人群，七成以上患有≥1種慢性基礎(chǔ)疾??；(3)老年人COVID-19危重型更多：老年人罹患COVID-19更容易轉(zhuǎn)為重型和危重型，也更容易出現(xiàn)呼吸困難，ICU的重癥患者中老年人居多[11]；(4)老年COVID-19患者預(yù)后更差[3]：全國COVID-19死亡病例中>80%是老年人，≥80歲粗病死率最高達(dá)14.8%，有合并癥患者病死率更高，其中合并心血管疾病病死率10.5%、糖尿病7.3%、慢性呼吸道疾病6.3%、高血壓6.0%。

老年人COVID-19重型及危重型的高危因素包括以下幾點(diǎn)[12,13]。(1)一般因素：高齡、營養(yǎng)不良、長期臥床(>3個(gè)月)、老年衰弱、免疫功能下降等；(2)基礎(chǔ)疾?。好庖吖δ苋毕?、COPD、冠心病、高血壓、糖尿病、惡性腫瘤或白血病、肝(腎)衰竭、器官移植等；(3)解剖結(jié)構(gòu)異?；蚪槿敫深A(yù)：中心靜脈導(dǎo)管、血液透析、腹膜透析、氣管內(nèi)插管或氣管切開、膽道結(jié)構(gòu)異常、近期介入治療等；(4)藥物因素：長期使用抗菌藥物、近期使用類固醇激素、免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、化療藥物等。

2.3 COVID-19-MODSE醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)

COVID-19重型及危重型患者病情進(jìn)展迅速，病死率高，因此該類型所有患者均應(yīng)盡快收到或轉(zhuǎn)至有呼吸循環(huán)監(jiān)護(hù)和支持治療條件醫(yī)院的ICU，予以24 h特別護(hù)理，密切觀察病情變化。(1)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電、指脈氧飽和度、血壓、脈搏和體溫;(2)準(zhǔn)確記錄24 h出入量，觀察皮膚溫度(表皮灌注程度)、尿量(腎臟)及意識(shí)狀態(tài)(腦)，評(píng)估器官組織灌注情況;(3)監(jiān)測(cè)血尿便常規(guī)、糞便球-桿比、炎癥、細(xì)胞因子及免疫指標(biāo)[白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反應(yīng)蛋白等]、生化指標(biāo)(肝腎功能、心肌標(biāo)志物、電解質(zhì)等)、凝血功能、血乳酸及動(dòng)脈血?dú)夥治龅葘?shí)驗(yàn)室指標(biāo);(4)定期監(jiān)測(cè)肺部CT或床旁胸部X片等影像學(xué)變化，定期監(jiān)測(cè)COVID-19核酸變化;(5)床旁超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟各腔大小、室壁運(yùn)動(dòng)狀態(tài)及左心室射血分?jǐn)?shù)變化;(6)有條件可行無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，包括動(dòng)脈壓、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、肺毛細(xì)血管楔壓、脈搏指示器持續(xù)心輸出量(pulse indicator continuous cardiac output，PICCO)等。

根據(jù)監(jiān)測(cè)內(nèi)容，參照《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》[7]中臟器功能評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)重要器官功能，并制定相應(yīng)的綜合救治措施。

2.4 COVID-19-MODSE的診療措施

在針對(duì)COVID-19一般治療(包括病情監(jiān)測(cè)與評(píng)估、對(duì)癥治療、氧療、抗病毒治療等)的基礎(chǔ)上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，一旦出現(xiàn)呼吸衰竭、休克或其他重要器官功能衰竭跡象，及時(shí)進(jìn)行器官功能支持，啟動(dòng)“以生命支持為核心的多學(xué)科綜合救治方案”，采用各種可能手段，包括氣管插管呼吸支持、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)/體外膜肺氧合裝置(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)循環(huán)支持、腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)、人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system，ALSS)等，盡力挽救患者生命。

2.4.1 一般對(duì)癥治療 所有COVID-19重型及危重型患者均應(yīng)給予以下積極的對(duì)癥支持治療。

(1)臥床休息，杜絕探視，避免情緒激動(dòng)及刺激，避免大便干燥。

(2)保證充分熱量。當(dāng)能進(jìn)食時(shí)，給予清淡、易消化而富含營養(yǎng)的飲食，少食多餐；如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，吞咽困難或高誤吸風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需評(píng)估胃腸道功能，選擇腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)，詳見后述營養(yǎng)支持治療。

(3)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。除合并循環(huán)功能衰竭需快速大量輸液進(jìn)行液體復(fù)蘇外，COVID-19重型及危重型患者液體補(bǔ)充應(yīng)量出為入，動(dòng)態(tài)微調(diào)，勻速給予，切忌輸液速度過快，并注意監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)和CVP[14]，避免醫(yī)源性水負(fù)荷過重；同時(shí)，注意維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。

(4)使用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)防止應(yīng)激性潰瘍和消化道出血，特別是使用糖皮質(zhì)激素治療的患者。

(5)體溫管理。發(fā)熱時(shí)首選物理降溫，包括冰袋、酒精擦拭、水循環(huán)降溫冰毯等。對(duì)于老年患者降溫速度宜放緩，一般在5～8 h達(dá)到目標(biāo)體溫為適宜。如高熱體溫>38.5℃，可考慮用NSAIDs，如乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林等。在發(fā)熱的重癥患者中應(yīng)用NSAIDs需謹(jǐn)慎，尤其在伴有低血壓、肝腎功能受損、水鈉潴留、胃腸道出血和血小板功能障礙時(shí)，需進(jìn)行安全評(píng)估。伴有炎癥因子風(fēng)暴或ARDS時(shí)，可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療，參見2.4.14。

2.4.2 抗病毒治療 國家衛(wèi)健委在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[8]中推薦現(xiàn)階段可試用以下幾種抗病毒藥物來治療COVID-19。

(1)α-干擾素。干擾素不能直接殺滅病毒，但在體內(nèi)通過啟動(dòng)合成一系列抗病毒蛋白，阻斷病毒mRNA與宿主細(xì)胞核糖體的相互作用，從而抑制病毒多肽鏈的合成，影響病毒的組裝和釋放，具有廣譜抑制病毒繁殖作用。α-干擾素治療COVID-19，用法為成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 ml，霧化吸入，2次/d。

(2)洛匹那韋/利托那韋復(fù)方制劑。洛匹那韋通過結(jié)合病毒蛋白酶，阻止病毒成熟，抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞后形成新病毒，從而減少其傳染性；利托那韋主要通過抑制肝臟對(duì)洛匹那韋的代謝，提高其血藥濃度，從而發(fā)揮協(xié)同作用。用法為200 mg/50 mg/粒， 2粒/次，2次/d，療程≤10 d。治療中注意觀察相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)和其他藥物的相互作用。

(3)利巴韋林。利巴韋林是一種廣譜的核苷類抗病毒藥物，通過干擾病毒復(fù)制所需的RNA代謝，對(duì)多種DNA和RNA病毒發(fā)揮抑制作用。體外抗病毒活性實(shí)驗(yàn)證明，利巴韋林對(duì)1 b型丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和COVID-19的抑制活性在同一個(gè)水平上，因此預(yù)測(cè)利巴韋林聯(lián)合干擾素對(duì)COVID-19有效，但仍缺乏臨床有效的有力證據(jù)。利巴韋林治療COVID-19，用法為成人500 mg/次，2～3次/d，靜脈輸注，療程≤10 d。建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用。

(4)阿比多爾。阿比多爾是一種抗流感病毒藥物，主要是與流感病毒的血凝素結(jié)合，從而阻斷流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。體外研究表明，它對(duì)SARS-CoV和埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)具有一定的抑制活性。推薦該藥用法為成人200 mg，3次/d，療程≤10 d。

要注意上述藥物的不良反應(yīng)、禁忌證以及與其他藥物的相互作用等。在臨床應(yīng)用中，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)目前所有試用藥物的療效。不建議同時(shí)應(yīng)用≥3種抗病毒藥物。出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時(shí)應(yīng)停止使用相關(guān)藥物。

2.4.3 呼吸支持 COVID-19部分病例可發(fā)生ARDS，甚至引起死亡。呼吸功能不全和ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí)參見《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》[7]。COVID-19患者應(yīng)該根據(jù)其缺氧程度個(gè)體化選擇呼吸支持技術(shù)。對(duì)于輕中度缺氧的患者，可以首選鼻導(dǎo)管、面罩、經(jīng)鼻高流量氧療或無創(chuàng)通氣(non-invasive ventilation,NIV)進(jìn)行呼吸支持，中重度缺氧可選擇NIV、有創(chuàng)機(jī)械通氣或ECMO。加強(qiáng)呼吸支持技術(shù)的規(guī)范化應(yīng)用以及預(yù)防相關(guān)的院內(nèi)交叉感染是COVID-19患者呼吸管理的關(guān)鍵。

(1)氧療。COVID-19呼吸功能不全患者盡早給予鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，糾正低氧血癥，維持血氧飽和度(oxygen saturation,SpO2)≥95%；伴COPD患者SpO2需維持>90%。普通氧療時(shí)不需要進(jìn)行吸入氣體的濕化，以免增加氣溶膠的產(chǎn)生。鼻導(dǎo)管吸氧時(shí)應(yīng)囑患者佩戴外科口罩或簡單開放面罩。當(dāng)患者接受標(biāo)準(zhǔn)氧療后呼吸窘迫無法緩解，靜息狀態(tài)下SpO2<93%、氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)/吸氧濃度(fraction of inspiration oxygen,FiO2)<300 mmHg、呼吸頻率>25次/min或影像學(xué)進(jìn)展明顯時(shí)，盡早更換其他呼吸支持方式。

(2)經(jīng)鼻高流量氧療或NIV。輕中度低氧血癥(100 mmHg ≤PaO2/FiO2<300 mmHg,pH≥7.3)；無緊急氣管插管征；生命體征相對(duì)穩(wěn)定患者可以謹(jǐn)慎應(yīng)用經(jīng)經(jīng)鼻高流量氧療(high flow nasal cannula，HFNC),但要做好隨時(shí)更換為無創(chuàng)或有創(chuàng)正壓通氣的準(zhǔn)備。NIV治療ARDS效果的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NIV的應(yīng)用時(shí)機(jī)非常關(guān)鍵，應(yīng)在低氧血癥程度較輕時(shí)開始使用。在啟動(dòng)NIV后1～2 h內(nèi)監(jiān)測(cè)患者病情無改善甚至惡化，應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行氣管插管和有創(chuàng)機(jī)械通氣。NIV和HFNC均為高流速，存在呼吸飛沫播散的風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)注意醫(yī)院感染風(fēng)險(xiǎn)。HFNC治療應(yīng)使用一次性的高流量鼻塞和管路，COVID-19患者佩戴外科口罩。NIV需要嚴(yán)格控制醫(yī)療環(huán)境，確保NIV連接方式佩戴良好，不建議使用濕熱交換器進(jìn)行氣道濕化，并時(shí)刻警惕和監(jiān)測(cè)醫(yī)務(wù)人員的感染風(fēng)險(xiǎn)。

(3)有創(chuàng)機(jī)械通氣。COVID-19患者出現(xiàn)進(jìn)行性加重的低氧血癥、呼吸困難或窘迫癥狀，或者出現(xiàn)二氧化碳潴留[CO2分壓(partial pressure of carbon dioxide, PaCO2)>45 mmHg]，或者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)立即考慮早期氣管插管有創(chuàng)正壓通氣。有創(chuàng)通氣建立后為密閉管路，通過在呼吸機(jī)回路中加用細(xì)菌/病毒過濾器、特別是在呼氣端可降低飛沫播散風(fēng)險(xiǎn)。

COVID-19患者人工氣道建立的原則是最大程度降低患者嗆咳及飛沫傳播的機(jī)會(huì)，首選經(jīng)口氣管插管，盡量避免氣管切開。進(jìn)行插管操作時(shí)，操作者按三級(jí)防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，盡量選擇經(jīng)口氣管插管，同時(shí)應(yīng)用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，必要時(shí)使用肌松劑。如無負(fù)壓病房，氣管插管操作后房間應(yīng)及時(shí)進(jìn)行通風(fēng)。應(yīng)用密閉式吸痰管進(jìn)行痰液引流，按需吸痰，避免頻繁吸痰導(dǎo)致患者嗆咳。使用一次性呼吸機(jī)管路，無需常規(guī)更換，呼氣端放置細(xì)菌/病毒過濾器。有創(chuàng)機(jī)械通氣的具體管理策略可以參見《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》[7]。

①機(jī)械通氣模式。ARDS患者進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)選擇壓力控制通氣(pressure control ventilation，PCV)或容量控制通氣(volume control ventilation，VCV)模式。使用過程中注意評(píng)估患者病情，并進(jìn)行個(gè)體化的參數(shù)設(shè)置，如潮氣量(tidal volume，VT)、呼氣末正壓(positive end expiratory pressure,PEEP)、平臺(tái)壓、吸氣流量、吸氣時(shí)間和FiO2等參數(shù)。

②肺保護(hù)性通氣策略。對(duì)ARDS患者進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)建議采用肺保護(hù)性通氣策略，即小潮氣量(4～8 ml/kg)和低平臺(tái)壓力(<30 cmH2O)，允許性高碳酸血癥策略進(jìn)行機(jī)械通氣，保證pH>7.25即可。根據(jù)2019年英國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)ARDS指南，小潮氣量聯(lián)合高PEEP通氣顯著降低了ARDS患者28 d病死率、ICU病死率和住院病死率[15]。2017年日本ARDS指南也指出，盡管肺保護(hù)性通氣策略可能導(dǎo)致高碳酸血癥，但增加了ARDS患者無機(jī)械通氣輔助時(shí)間，最終獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[16]。存在人機(jī)不同步時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物及肌松劑。

③PEEP。對(duì)ARDS患者提高PEEP可以防止肺泡塌陷，有利于血?dú)饨粨Q。避免呼吸末肺泡塌陷有助于在使用相對(duì)較高平臺(tái)壓時(shí)最大程度地降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(ventilator associated lung injury,VALI)。對(duì)于ARDS患者，大多加用8～15 cmH2O的PEEP即可；對(duì)于老年患者加用過高PEEP需謹(jǐn)慎，注意觀察其對(duì)血壓和心輸出量的影響，目前關(guān)于ARDS機(jī)械通氣最佳PEEP水平選擇尚不清楚。建議根據(jù)肺的可復(fù)張性調(diào)節(jié)PEEP水平，若患者出現(xiàn)下列情況之一，即可認(rèn)為肺可復(fù)張性高：1)PaO2/FiO2在PEEP 5 cmH2O時(shí)<150 mmHg；2)PEEP由5 cmH2O增加至15 cmH2O 20 min后，患者出現(xiàn)PaO2增加、呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性增加或死腔量降低之中的2條以上。對(duì)于肺泡可復(fù)張性較差的患者，建議給予低水平PEEP設(shè)置；相反，應(yīng)給予高水平PEEP設(shè)置[17]。

④俯臥位通氣。推薦對(duì)中重度ARDS患者使用俯臥位通氣，尤其適用于PaO2/FiO2<150 mmHg患者。俯臥位通氣可降低胸膜腔壓力梯度，提高胸壁順應(yīng)性，促進(jìn)分泌物的清除，從而改善ARDS患者的通氣。在人力資源充足的情況下，每天應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行12 h。

⑤肺復(fù)張。不推薦常規(guī)進(jìn)行肺復(fù)張(recruitment maneuvers，RM)；但中重度ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)可以考慮使用RM，以減少肺不張，增加呼氣末肺容積，打開塌陷的肺組織，增加參與通氣的肺泡單位數(shù)量，減少肺內(nèi)分流和增加肺順應(yīng)性[18]。對(duì)伴血容量不足或休克的ARDS患者使用RM需謹(jǐn)慎。

⑥機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及肌肉松弛藥物的使用及譫妄的管理。ARDS機(jī)械通氣患者是否保留自主呼吸頗有爭議，需結(jié)合呼吸衰竭的嚴(yán)重程度、人機(jī)協(xié)調(diào)性等因素選擇合理的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略。器官功能相對(duì)穩(wěn)定或恢復(fù)期的患者，可給予淺鎮(zhèn)靜、保留自主呼吸。但對(duì)處于應(yīng)激急性期或器官功能不穩(wěn)定的患者，宜給予較深鎮(zhèn)靜以保護(hù)器官功能。早期神經(jīng)肌肉阻滯劑有助于限制患者過強(qiáng)的自主呼吸驅(qū)動(dòng)，但須在充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療基礎(chǔ)上應(yīng)用，其在ARDS的應(yīng)用亦無定論，不推薦作為常規(guī)用藥[19]。

譫妄在ICU患者中常見，發(fā)生率約30%～50%，接受機(jī)械通氣的患者該比例可高達(dá)50%～75%[20]。關(guān)于譫妄的藥物預(yù)防及治療，推薦使用右美托咪定治療成人機(jī)械通氣患者的譫妄[21]。2018年AJRCCM發(fā)表的研究結(jié)果表明，夜間給予小劑量鎮(zhèn)靜藥物右美托咪定可以預(yù)防ICU患者的譫妄[22]。

(4)氣道分泌物的管理。氣道分泌物的大量產(chǎn)生可導(dǎo)致NIV失敗或有創(chuàng)機(jī)械通氣患者的通氣狀況惡化。增加分泌物清除效率可以通過2種不同的機(jī)制實(shí)現(xiàn)[23]。①分泌物溶解或松動(dòng)法。COVID-19人工氣道患者一般不建議給予霧化吸入促進(jìn)分泌物溶解，以免刺激引發(fā)咳嗽導(dǎo)致呼吸道飛沫及氣溶膠污染醫(yī)務(wù)人員及環(huán)境。如確需進(jìn)行霧化吸入治療時(shí)，首選振動(dòng)篩孔霧化器，安置于濕化罐的進(jìn)氣端并無需取下?；蛘呤褂脦轿鼩夤δ艿暮粑鼨C(jī)，在呼吸機(jī)呼氣端口放置細(xì)菌/病毒過濾器，可以減少呼出氣溶膠對(duì)醫(yī)務(wù)人員的感染風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)呼吸機(jī)精密部件的影響。此外，可以通過分泌物松動(dòng)、及體位引流來擴(kuò)大胸腔內(nèi)容積，增加最大呼氣流量。機(jī)械通氣后自主呼吸時(shí)的振蕩療法也對(duì)分泌物溶解和松動(dòng)有效[24]，但不推薦中重度ARDS及合并中重度心力衰竭的患者常規(guī)使用[25-29]。②提高氣道對(duì)分泌物的清除。促進(jìn)分泌物從氣道排出的措施包括擴(kuò)大胸腔內(nèi)容積、加強(qiáng)最大呼氣流量、增加呼氣量、氣管內(nèi)吸痰4種[24]。對(duì)一部分患者通過導(dǎo)管進(jìn)行盲吸和支氣管鏡下吸取分泌物，能夠直接地將氣管內(nèi)分泌物排出體外，但操作前需進(jìn)行評(píng)估，確定其可操作性和患者耐受性。

對(duì)氣道開放COVID-19患者進(jìn)行的任何氣道管理操作，需注意防控交叉感染和醫(yī)務(wù)人員感染，具體措施詳見《成人重癥新型冠狀病毒肺炎患者氣道管理推薦意見(試行)》。霧化治療的注意事項(xiàng)建議參閱《針對(duì)新型冠狀病毒感染患者的霧化吸入治療的建議》[30]。

2.4.4 循環(huán)支持 COVID-19重型或危重型患者并發(fā)循環(huán)衰竭的早期臨床表現(xiàn)有煩燥不安、面色蒼白或紫紺、冷汗、心率快、脈搏細(xì)速等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)淡漠、點(diǎn)頭樣呼吸、皮膚花斑、尿量減少[<0.5 L/(kg·h)]等，如同時(shí)出現(xiàn)系統(tǒng)性低血壓[定義為收縮壓<90 mmHg，或較基線下降≥40 mmHg，或MAP<65 mmHg]，血乳酸升高或堿缺失，可診斷循環(huán)衰竭。

所有COVID-19危重型患者建議采用無創(chuàng)(有創(chuàng))血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)循環(huán)衰竭，并指導(dǎo)早期有效液體復(fù)蘇，尤其是合并心功能不全的患者，應(yīng)根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)(如脈壓、每搏輸出量變異率等動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，或動(dòng)脈壓、心率等靜態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)等)來指導(dǎo)液體復(fù)蘇[31-33]。循環(huán)衰竭患者的治療措施包括以下幾種。

(1)盡早充分液體復(fù)蘇。對(duì)存在循環(huán)衰竭的COVID-19-MODSE患者盡早采取液體復(fù)蘇。首選晶體液、尤其是平衡鹽溶液進(jìn)行初始復(fù)蘇和擴(kuò)容[34,35]。推薦初始復(fù)蘇的目標(biāo)是維持MAP>65 mmHg，高血壓患者M(jìn)AP>80 mmHg，以確保器官充分灌注。CVP維持在8～12 cmH2O[36-39]，以維持跨腎灌注壓，保護(hù)腎功能。需要注意的是，如同時(shí)應(yīng)用PEEP通氣，測(cè)定CVP時(shí)應(yīng)注意對(duì)PEEP的影響。心腎損害高風(fēng)險(xiǎn)的老年人群，液體復(fù)蘇過多過快會(huì)導(dǎo)致液體積聚，加重心腎功能負(fù)擔(dān)[40,41]?？煽紤]使用補(bǔ)液試驗(yàn)或被動(dòng)抬腿試驗(yàn)評(píng)估患者的容量反應(yīng)性。容量復(fù)蘇后血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定者，應(yīng)當(dāng)在CVP、有創(chuàng)動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)下進(jìn)行精細(xì)的液體治療。老年ARDS患者應(yīng)當(dāng)考慮限制性液體策略[42]。無休克的ARDS患者推薦每日總液體平衡減少500～1 000 ml[43]。

(2)血管活性藥物。推薦去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)作為首選縮血管藥物，NE的常用劑量0.1～0.2 μg/(kg·min)，建議通過中心靜脈使用，防止?jié)B漏至皮膚和皮下組織，導(dǎo)致缺血壞死；當(dāng)需要使用更多縮血管藥物來維持血壓時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮聯(lián)合應(yīng)用小劑量血管加壓素(0.01～0.03 U/min)，但應(yīng)避免單獨(dú)使用血管加壓素[44]。

(3)正性肌力藥。當(dāng)出現(xiàn)心力衰竭或持續(xù)組織灌注不足時(shí)，在充分液體復(fù)蘇以及MAP達(dá)標(biāo)的情況下，應(yīng)當(dāng)考慮短期應(yīng)用多巴酚丁胺，以增加心輸出量，維持重要器官的功能[45]。

(4)機(jī)械循環(huán)輔助裝置。對(duì)于常規(guī)治療無效的危重型患者，尤其是合并急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)或心源性休克患者，有條件者可短期(數(shù)天至數(shù)周)應(yīng)用機(jī)械循環(huán)輔助治療，包括IABP、經(jīng)皮心室輔助裝置、體外生命支持裝置和ECMO。有研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用ECMO和IABP，有助于改善重癥AHF患者的預(yù)后[46]。但在高齡老年心力衰竭患者中，應(yīng)用ECMO需慎重[47]。①IABP。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，應(yīng)用液體復(fù)蘇或大劑量血管活性藥物仍不能維持有效循環(huán)者，或并發(fā)暴發(fā)性心肌炎、AHF患者，建議盡早使用IABP，以增加每搏輸出量，增加前向血流，增加體循環(huán)灌注，同時(shí)降低心臟收縮時(shí)的后負(fù)荷，減少心臟做功，幫助患者度過急性期。②ECMO。根據(jù)國家衛(wèi)健委制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第七版)[8]建議，對(duì)于常規(guī)治療無效的危重型患者可采用ECMO作為挽救性治療。COVID-19危重型患者病程進(jìn)展較快，如果患者經(jīng)過規(guī)范的ARDS標(biāo)準(zhǔn)治療仍然難以改善低氧狀態(tài)，在缺氧造成多器官損傷或呼吸機(jī)設(shè)置過高之前及時(shí)啟動(dòng)ECMO[48]。根據(jù)輔助器官的不同，ECMO主要有靜脈-靜脈(VV)和靜脈-動(dòng)脈(VA)兩種模式。VV-ECMO適用于單純呼吸衰竭的患者，VA-ECMO可以同時(shí)提供循環(huán)支持和呼吸支持。COVID-19患者中，部分患者同時(shí)并發(fā)心肌炎，嚴(yán)重者同時(shí)合并循環(huán)功能障礙。這類患者多合并明顯的心肌損傷，伴隨以肌鈣蛋白為主的心肌酶譜明顯增高。當(dāng)這類患者合并出現(xiàn)心源性休克或者出現(xiàn)心臟驟停時(shí)需選擇VA-ECMO模式輔助，并根據(jù)患者具體病情選擇合適的插管部位[48]。

需要注意的是，存在嚴(yán)重免疫抑制、無法恢復(fù)的神經(jīng)系統(tǒng)損傷或呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤、年齡>70歲者應(yīng)慎重使用ECMO。存在嚴(yán)重出血或有全身抗凝劑使用禁忌證的患者禁用ECMO。就現(xiàn)有小樣本資料顯示，COVID-19患者使用ECMO搶救存活率不高，且老年患者獲益有限，因此COVID-19-MODSE患者應(yīng)用ECMO需仔細(xì)評(píng)估全身狀況，平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選用。

2.4.5 RRT RRT的主要作用包括：(1)通過對(duì)流、彌散或吸附作用，清除各種小分子毒素，清除各種水溶性炎性介質(zhì)，下調(diào)炎癥反應(yīng)，減輕器官損傷程度；(2)清除組織水腫，改善組織氧供和器官功能；(3)糾正嚴(yán)重的水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

雖然傳統(tǒng)的RRT治療適應(yīng)證為少尿、無尿、高鉀血癥、嚴(yán)重代謝性酸中毒、氮質(zhì)血癥等[49,50]，但對(duì)于炎癥因子風(fēng)暴、暴發(fā)性心肌炎，特別是伴有急性左心功能不全、容量負(fù)荷過重的患者，應(yīng)盡早考慮使用，循環(huán)衰竭和休克不是此項(xiàng)治療的絕對(duì)禁忌證。COVID-19-MODSE患者RRT模式以及抗凝模式的選擇參照《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》中相關(guān)內(nèi)容[7]。膿毒癥患者臨床上還可以采用血液灌流、血漿炎性因子吸附等不同模式的RRT治療方式。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、合并肝衰竭、急性腦損傷或廣泛腦水腫的COVID-19-MODSE患者，應(yīng)當(dāng)考慮持續(xù)性RRT(continuous RRT,CRRT)。CRRT的推薦治療劑量為25～30 ml/(kg·h)。

2.4.6 ALSS ALSS簡稱人工肝，是治療肝衰竭的有效方法之一。COVID-19因病毒感染、藥物、免疫應(yīng)激、毒素、休克、充血性心力衰竭等原因，可并發(fā)肝功能衰竭。

人工肝的適應(yīng)證包括各種原因引起的肝衰竭早中期，未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)、但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)。但伴有嚴(yán)重活動(dòng)性出血或彌散性血管內(nèi)凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)者，對(duì)血漿、白蛋白過敏者，嚴(yán)重呼吸循環(huán)功能衰竭、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者禁忌使用。

2.4.7 COVID-19相關(guān)心肌損害 COVID-19患者有一定比例心臟受累的臨床表現(xiàn)。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，約20%的重癥患者出現(xiàn)心臟損傷，甚至是重癥心肌炎。COVID-19相關(guān)心肌損害除了病毒感染對(duì)心肌的直接損傷外，還與氧供需失衡相關(guān)的心肌損傷，心力衰竭、房顫、肺栓塞等心臟疾病，膿毒癥、腎功能損傷和腦卒中等全身性疾病有關(guān)。

COVID-19相關(guān)心肌損傷是指新型肺炎確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物[肌鈣蛋白(cardiac troponin, cTN)]升高和(或)降低>第99百分位上限(upper reference limit,URL)，且無心肌缺血的臨床證據(jù)，可伴B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)或N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-BNP, NT-proBNP)水平升高[51]。

COVID-19相關(guān)心肌損傷臨床表現(xiàn)具有非特異性，可出現(xiàn)氣短、呼吸困難、胸悶或胸痛等(肺炎累及胸膜也可以出現(xiàn))，竇性心動(dòng)過速特別是夜間心動(dòng)過速、心率增快與體溫升高不相稱(>10次/℃)，可作為診斷的重要線索。部分患者迅速發(fā)生急性左心衰竭或心源性休克，出現(xiàn)肺循環(huán)瘀血或休克表現(xiàn)。少數(shù)發(fā)生暈厥或猝死[6]。實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)cTN升高和(或)降低>URL，并排除急性冠狀動(dòng)脈綜合征后，即可明確診斷。

治療除了針對(duì)病毒感染相關(guān)的處理、呼吸及循環(huán)支持外，還可考慮以下措施[51]。(1)糖皮質(zhì)激素。目前沒有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，仍需謹(jǐn)慎應(yīng)用。但如存在暴發(fā)性心肌炎等炎癥因子風(fēng)暴現(xiàn)象，可考慮早期足量給予糖皮質(zhì)激素治療。(2)改善心肌能量代謝。磷酸肌酸鈉1 g/次，1～2次/d，在30～45 min內(nèi)靜脈滴注；輔酶Q10片 10 mg/次，口服，3次/d[10]；曲美他嗪20 mg/次，口服，3次/d。(3)大劑量維生素C。維生素C可以抑制肺部炎癥后氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥過度反應(yīng)。部分學(xué)者建議對(duì)重型和危重型患者分別采用6 g/d及12 g/d的劑量靜脈滴注，1次/d，療程15～30 d。(4)積極處理并發(fā)疾病。如AHF、心律失常、心源性休克等?？砂淳唧w疾病診療規(guī)范進(jìn)行處理。

2.4.8 COVID-19誘發(fā)AHF的治療 COVID-19誘發(fā)AHF的診斷可參考《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于確診AHF患者，根據(jù)淤血和外周組織低灌注情況進(jìn)行“冷暖濕干”分型，分型方法參考“中國急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南(2017)”[52]?？尚幸韵轮委?。

(1)利尿。有液體潴留證據(jù)的AHF患者盡早使用利尿劑，首選袢利尿劑；存在利尿劑抵抗的老年AHF患者，可以考慮袢利尿劑與噻嗪類利尿劑合用；常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者可考慮早期加用加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦；有條件者也可考慮行血液超濾治療。

(2)擴(kuò)血管治療。臨床常用的擴(kuò)血管藥物有硝酸酯類、重組人利鈉肽等。硝酸酯類(硝酸甘油、單硝酸異山梨酯注射液等)兼具擴(kuò)張動(dòng)靜脈的作用，從而能夠快速減低心臟前、后負(fù)荷，并能增加心搏量。血管擴(kuò)張劑尤其適用于伴有血壓升高的AHF患者，禁用于收縮壓<90 mmHg者，伴有二尖瓣或主動(dòng)脈瓣狹窄的患者慎用[53]。硝酸酯類藥物適用于AHF合并高血壓、冠心病心肌缺血、二尖瓣反流的患者[54]。緊急時(shí)亦可選擇舌下含服硝酸甘油。

重組人利鈉肽的結(jié)構(gòu)與人體產(chǎn)生的BNP完全相同，可通過擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)，降低心臟的前、后負(fù)荷；同時(shí)具有一定的促進(jìn)鈉排泄、利尿及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，從而在兼具利尿、擴(kuò)血管作用的同時(shí)，阻止AHF演變中的惡性循環(huán)。研究顯示，該藥可明顯改善老年AHF患者血流動(dòng)力學(xué)和呼吸困難的相關(guān)癥狀[55]。老年急性失代償性心力衰竭患者應(yīng)當(dāng)考慮重組人利鈉肽治療。

(3)強(qiáng)心藥物。左西孟旦是一種鈣增敏劑，與cTnC結(jié)合產(chǎn)生正性肌力作用，不影響心室舒張，也不增加氧耗，還具有擴(kuò)張血管的作用。COVID-19誘發(fā)AHF患者可考慮靜脈應(yīng)用左西孟旦，但僅建議在MAP已達(dá)標(biāo)的患者中使用。

洋地黃類藥物可輕度增加心輸出量，降低左心室充盈壓和改善癥狀。主要適應(yīng)證是心房顫動(dòng)伴快速心室率(>110次/min)的AHF。使用劑量為西地蘭0.2～0.4 mg緩慢靜脈注射，2～4 h后可再用0.2 mg，但急性心肌梗死后24 h內(nèi)應(yīng)盡量避免使用。

(4)改善心力衰竭預(yù)后的藥物。慢性心力衰竭患者出現(xiàn)失代償和心力衰竭惡化，如無血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或禁忌證，可繼續(xù)應(yīng)用原有的改善心力衰竭預(yù)后的藥物治療，包括β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等，已長期使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)治療的心力衰竭患者不建議停用，以免加重病情，但如果出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫的患者建議停用。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(收縮壓<85 mmHg，心率<50次/min)、血鉀>5.5 mmol/L或伴有嚴(yán)重腎功能不全的AHF患者，則應(yīng)考慮暫時(shí)停用上述藥物。β受體阻滯劑在AHF患者中可繼續(xù)使用，但并發(fā)心源性休克時(shí)應(yīng)停用。對(duì)于新發(fā)心力衰竭患者，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，應(yīng)給予改善心力衰竭預(yù)后的藥物。

2.4.9 COVID-19誘發(fā)急性腎損傷的評(píng)估與治療 COVID-19危重癥患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能，并精確記錄尿量的變化，建議應(yīng)用KDIGO標(biāo)準(zhǔn)診斷急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)。當(dāng)48 h內(nèi)出現(xiàn)血清肌酐(serum creatine，SCr)水平升高>0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)、和(或)SCr在7 d內(nèi)上升至≥1.5倍基線值的水平，和(或)尿量≤0.5 ml/(kg·h)并持續(xù)≥6 h等情況時(shí)，提示存在AKI。對(duì)于伴有衰弱/肌少癥的老年患者，建議采用血清胱抑素評(píng)估腎功能。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)老年人腎小管間質(zhì)損傷和腎小管功能的監(jiān)測(cè)，如電解質(zhì)及酸堿平衡、尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl beta-D amino glucosidase, NAG)、尿液滲透壓、尿糖、尿酸化功能等[9]。

COVID-19患者合并脫水狀態(tài)或容量不足、休克、使用高PEEP參數(shù)的機(jī)械通氣、應(yīng)用腎毒性藥物、伴有AKI病史等情況時(shí)，發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)增高，需早期防治AKI的發(fā)生，其中維持有效循環(huán)容量及腎臟灌注、避免應(yīng)用腎毒性藥物、避免過度利尿、及時(shí)糾正代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂等尤為重要，此外，不推薦應(yīng)用小劑量多巴胺預(yù)防或治療AKI。

當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重AKI、腎臟功能不能滿足全身治療需求時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮啟動(dòng)RRT治療，如出現(xiàn)危及生命的水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，需緊急啟動(dòng)RRT。

2.4.10 COVID-19誘發(fā)胃腸功能障礙的評(píng)估與治療 參照“多器官功能障礙綜合征病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(95廬山標(biāo)準(zhǔn))”[56]及“重癥患者急性胃腸損傷分級(jí)(acute gastrointestinal injury，AGI)標(biāo)準(zhǔn)”[57]對(duì)胃腸功能障礙進(jìn)行評(píng)估。胃腸功能障礙的治療主要包括以下方面。(1)推薦加強(qiáng)保護(hù)胃腸黏膜屏障功能的完整性。(2)防治消化道出血：首選PPI作為預(yù)防和治療上消化道出血的藥物；發(fā)生上消化道大出血、藥物治療無效時(shí)，若條件允許，推薦行床旁胃鏡檢查，明確出血原因，必要時(shí)給予內(nèi)鏡下相應(yīng)治療，開展內(nèi)鏡診療建議遵循“中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)在新型冠狀病毒感染防控期間對(duì)消化內(nèi)鏡診療工作的指導(dǎo)意見”[58]。(3)腹瀉患者注意進(jìn)行糞便難辨梭菌毒素和大便球桿比檢測(cè)，對(duì)難辨梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)的患者，推薦口服甲硝唑和萬古霉素等窄譜抗生素[59]；益生菌輔助治療可以顯著改善初發(fā)CDI患者的腹瀉癥狀[60]。

2.4.11 COVID-19誘發(fā)肝功能障礙的評(píng)估與治療 推薦用總膽紅素對(duì)肝功能障礙及其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，從正常到功能衰竭依次分為0～4級(jí)[61]。肝功能障礙的治療包括以下幾點(diǎn)。(1)積極控制感染及原發(fā)病，防治肝衰竭。(2)避免應(yīng)用易致肝損傷的藥物，如必須應(yīng)用，應(yīng)適當(dāng)減量。(3)根據(jù)實(shí)際情況對(duì)癥選用改善肝功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)、增強(qiáng)肝解毒能力等藥物。(4)根據(jù)老年患者肝功能狀態(tài)個(gè)體化調(diào)整用藥方案。(5)中重度肝衰竭患者可考慮人工肝治療；肝性腦病患者需積極進(jìn)行降氨、補(bǔ)充支鏈氨基酸治療[62]。

2.4.12 COVID-19誘發(fā)血液系統(tǒng)功能障礙的評(píng)估與治療 (1)DIC。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)《彌散性血管內(nèi)凝血診斷中國專家共識(shí)》(2017年版)[63]的診斷積分系統(tǒng)，進(jìn)行DIC診斷。一旦確診DIC，對(duì)于血小板<10×109/L、伴有自發(fā)性出血的患者，大出血或需要急診手術(shù)而血小板<50×109/L的患者，推薦輸注血小板。實(shí)驗(yàn)室檢查凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)延長(>正常值的1.5倍)或纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)下降(<1.5 g/L)且伴有活動(dòng)性出血的DIC患者，推薦輸注新鮮冰凍血漿或冷沉淀[63]。(2)貧血。在血紅蛋白≤70 g/L時(shí)，推薦輸注紅細(xì)胞，但要盡快明確貧血病因，尤其需要排除急性出血等原因。如果存在心肌缺血、嚴(yán)重低氧血癥，應(yīng)當(dāng)考慮維持血紅蛋白≥100 g/L。對(duì)于膿毒癥相關(guān)貧血，應(yīng)當(dāng)考慮盡早使用促紅細(xì)胞生成素，當(dāng)血紅蛋白達(dá)到120 g/L時(shí)，減量或停止使用，以免增加發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)[64]。(3)血小板減少。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L、并存在出血高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦預(yù)防性輸注血小板。存在活動(dòng)性出血時(shí)，血小板需要達(dá)到≥50×109/L。當(dāng)血小板<75×109/L時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮注射重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)，直至血小板數(shù)量連續(xù)2 d增加量超過50×109/L，停止注射。(4)淋巴細(xì)胞缺乏。目前尚缺乏淋巴細(xì)胞缺乏的治療手段。可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)5 μg/(kg·d)皮下注射，臨床效果有待驗(yàn)證。

2.4.13 COVID-19誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的評(píng)估與治療 COVID-19患者意識(shí)障礙的評(píng)估方法包括：應(yīng)用Glasgow昏迷評(píng)分量表(Glasgow coma scale，GCS)對(duì)昏迷程度進(jìn)行量化評(píng)估；應(yīng)用意識(shí)模糊評(píng)估法(confusion assessment method，CAM)進(jìn)行譫妄的快速篩查[65]。

譫妄的預(yù)防及治療包括以下方面。(1)推薦采用非藥物方法預(yù)防譫妄的發(fā)生。包括加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的教育，進(jìn)行譫妄病因的評(píng)估，避免使用可能引起譫妄的藥物，使用非阿片類藥物減輕疼痛等[66,67]。(2)不推薦對(duì)活動(dòng)抑制型譫妄患者進(jìn)行藥物治療。對(duì)于嚴(yán)重激越行為和危害到自身或他人安全的活動(dòng)亢進(jìn)型譫妄患者，非藥物治療措施無效時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮給予抗精神病藥物治療，如氟哌啶醇、奧氮平、富馬酸喹硫平等，使用方法參見《感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診斷與治療中國指南2019》[7]中相關(guān)內(nèi)容。

癲癇和急性癥狀性癲癇發(fā)作的治療包括以下方面。(1)推薦老年癲癇患者使用新型抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)，如拉莫三嗪、左乙拉西坦[68]。(2)全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(generalized convulsive status epilepticus，GCSE)的治療分為3個(gè)階段。在無靜脈通道的情況下，推薦使用咪達(dá)唑侖肌肉注射；如有靜脈通道，推薦靜脈推注地西泮；如果不能控制發(fā)作，第二階段和第三階段應(yīng)當(dāng)考慮靜脈用丙戊酸鈉，或靜脈用咪達(dá)唑侖、丙泊酚等藥物。(3)不推薦因代謝紊亂、藥物或藥物戒斷所致的急性癥狀性癲癇發(fā)作患者給予長期口服AEDs治療。對(duì)于應(yīng)用美羅培南等碳青霉烯類抗菌素治療的癲癇患者，應(yīng)避免應(yīng)用丙戊酸鈉治療，因其顯著降低丙戊酸鈉的血藥濃度[69]。

2.4.14 免疫調(diào)節(jié)治療 COVID-19是2019-nCoV病毒感染引發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答過激的一種免疫疾病，即細(xì)胞因子風(fēng)暴，是一種炎癥的過激表現(xiàn)，發(fā)生在肺部的細(xì)胞因子風(fēng)暴阻斷了肺組織氣血交換功能，造成呼吸衰竭。細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19患者致死的主要原因，一旦發(fā)生可迅速引起單個(gè)或多個(gè)器官功能衰竭，最終威脅生命。研究表明，IL-6是引發(fā)COVID-19患者炎癥風(fēng)暴中的一個(gè)關(guān)鍵炎癥因子，可作為病情惡化的臨床警示指標(biāo)。炎癥因子風(fēng)暴過后，機(jī)體可能出現(xiàn)免疫調(diào)控紊亂，導(dǎo)致廣泛的免疫抑制。針對(duì)COVID-19-MODSE患者免疫紊亂的不同表現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)的治療重點(diǎn)有所不同。

(1)炎癥風(fēng)暴的治療。①糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗免疫、抗休克及調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝等多重藥理作用，其可減少內(nèi)源性致熱源釋放，發(fā)揮降溫作用；通過抑制巨噬細(xì)胞和免疫因子與其受體結(jié)合后啟動(dòng)抗炎因子，發(fā)揮對(duì)病毒感染和慢性炎癥的治療效果。對(duì)于以下患者建議使用糖皮質(zhì)激素：1)符合COVID-19重型或危重型患者可早期使用；2)高熱(體溫39℃)持續(xù)不退；3)影像學(xué)提示>30%肺葉受累；或48 h復(fù)查肺部CT提示進(jìn)展超過50%。以上患者臨床表現(xiàn)提示機(jī)體處于炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)，有使用糖皮質(zhì)激素適應(yīng)證。建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，療程3～5 d。超大劑量、長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素會(huì)影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，延緩機(jī)體對(duì)2019-nCoV的清除，另外還可引起代謝紊亂、二重感染、骨質(zhì)壞死等嚴(yán)重副作用，增加后續(xù)治療難度。

②血液凈化治療/免疫吸附。炎癥因子風(fēng)暴患者應(yīng)盡早給予血液凈化治療。血液凈化治療的主要目的是過濾去除毒素和細(xì)胞因子。合并腎功能損傷或心力衰竭心臟負(fù)荷重時(shí)，最好能早期積極應(yīng)用血液凈化治療。

免疫吸附(immunoadsorption，IA)療法是一種血液凈化技術(shù)，是將高度特異性的抗原、抗體或有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)(配體)與吸附材料(載體)結(jié)合制成吸附劑(柱)，選擇性地清除血液中的致病因子從而達(dá)到凈化血液、緩解病情的目的。存在炎癥因子風(fēng)暴的患者有條件時(shí)可試用IA療法。目前雖無臨床試驗(yàn)的證據(jù)，但從既往小樣本暴發(fā)性心肌炎的臨床研究表明，IA療法可改善患者心臟功能、臨床表現(xiàn)、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善心功能。對(duì)有高炎癥反應(yīng)的危重患者，有條件的可考慮使用血漿置換、吸附、灌流、血液(血漿)濾過等體外血液凈化技術(shù)。

③托珠單抗治療。對(duì)于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平顯著升高者，可試用托珠單抗治療。首次劑量4～8 mg/kg，推薦劑量為400 mg，0.9%生理鹽水稀釋至100 ml，輸注時(shí)間>1 h；首次用藥療效不佳者，可在12 h后追加應(yīng)用1次(劑量同前)，累計(jì)給藥次數(shù)最多為2次，單次最大劑量不超過800 mg。注意過敏反應(yīng)，有結(jié)核等活動(dòng)性感染者禁用[8]。老年患者應(yīng)用托珠單抗治療需評(píng)估臨床效果及心血管副作用。

(2)免疫支持治療 建議COVID-19-MODSE老年患者進(jìn)行細(xì)胞和體液免疫功能評(píng)估(自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、血漿免疫球蛋白測(cè)定)，如免疫功能低下，可以考慮啟動(dòng)免疫支持治療。目前尚缺乏免疫支持療法對(duì)COVID-19治療有效性的充分證據(jù)，有待更多的臨床研究驗(yàn)證。COVID-19免疫支持治療可試用靜脈注射用丙種球蛋白、人血白蛋白、胸腺肽等。另外，康復(fù)者血漿中含有的特異性抗體也可作為一種被動(dòng)免疫，用于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者。用法用量參考《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第二版)》[70]。

2.4.15 中醫(yī)中藥 COVID-19屬“疫”病范疇，各地可根據(jù)病情、當(dāng)?shù)貧夂蛱攸c(diǎn)、以及患者的不同體質(zhì)等情況，辨證施治。確診COVID-19重型或危重型患者，推薦根據(jù)不同的中醫(yī)辨證結(jié)果，選用國家衛(wèi)健委和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合下發(fā)的《關(guān)于推薦在中西醫(yī)結(jié)合救治新型冠狀病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒湯”的通知》(國中醫(yī)藥辦醫(yī)政函[2020]22號(hào))中相應(yīng)的清肺排毒湯劑，在危重型患者的救治中結(jié)合患者實(shí)際情況合理使用。涉及到超藥典劑量，應(yīng)當(dāng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

也可根據(jù)個(gè)體情況，聯(lián)合使用中藥注射劑，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中推薦使用的中藥注射劑有：喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、血必凈注射液、醒腦靜注射液、參麥注射液、生脈注射液等[8]。使用需遵照藥品說明書，從小劑量開始，逐步辨證調(diào)整，注意觀察藥物不良反應(yīng)。

2.4.16 抗菌藥物 COVID-19患者不建議常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物。如出現(xiàn)下述情況需經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物：咳痰增多，尤其是出現(xiàn)黃膿痰；體溫升高，且不能用原發(fā)疾病加重解釋；白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞顯著升高；降鈣素原(procalcitonin，PCT)≥0.5 ng/ml；病毒感染無法解釋的氧合惡化或循環(huán)障礙及其他提示細(xì)菌感染的病情改變。避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。

2.4.17 營養(yǎng)支持治療 COVID-19重型患者，應(yīng)根據(jù)NRS2002評(píng)分進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。營養(yǎng)支持治療主要推薦以下幾個(gè)內(nèi)容。

(1)推薦COVID-19-MODSE患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營養(yǎng)。除非患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、復(fù)蘇不充分或者胃腸道沒有消化功能，腸內(nèi)營養(yǎng)支持應(yīng)該在收入ICU后盡早進(jìn)行，推薦24～48 h內(nèi)進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)[71-75]。

(2)推薦給予COVID-19-MODSE患者恰當(dāng)?shù)哪c內(nèi)營養(yǎng)途徑及腸內(nèi)營養(yǎng)處方。腸內(nèi)營養(yǎng)途徑包括經(jīng)口和管飼，當(dāng)出現(xiàn)吞咽困難以及高誤吸風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)途徑的管理，比如經(jīng)鼻胃管或經(jīng)幽門后喂養(yǎng)[71,76]。腸內(nèi)營養(yǎng)推薦以漸進(jìn)式、分階段、交叉推進(jìn)為原則給予，劑型選擇由預(yù)消化制劑過渡到整蛋白制劑，濃度由低到高，輸注速度由慢到快[72]。

(3)推薦給予COVID-19-MODSE患者腸內(nèi)營養(yǎng)結(jié)合腸外營養(yǎng)支持；對(duì)實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)有禁忌的患者，推薦漸進(jìn)性腸外營養(yǎng)支持。為減少腸道負(fù)擔(dān)，可通過腸外營養(yǎng)補(bǔ)充能量，腸內(nèi)外營養(yǎng)支持相結(jié)合。危重病的早期不應(yīng)過多補(bǔ)充目標(biāo)熱量和蛋白質(zhì)。對(duì)經(jīng)口進(jìn)食及腸內(nèi)營養(yǎng)有禁忌的患者，3～7 d內(nèi)需要腸外營養(yǎng)支持[71]。

(4)推薦對(duì)COVID-19-MODSE患者應(yīng)用個(gè)體化營養(yǎng)支持處方；營養(yǎng)支持處方中注意微量營養(yǎng)素/維生素的補(bǔ)充，尤其是全腸外營養(yǎng)時(shí)注意再喂養(yǎng)綜合征。

(5)推薦COVID-19-MODSE患者能量供給17～23 kCal/(kg·d)，蛋白質(zhì)供給1.2～1.5 g/(kg·d)[77]。

2.4.18 血糖的管理 COVID-19-MODSE患者無論是否有糖尿病史，均推薦檢測(cè)全血糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)，并監(jiān)測(cè)血糖。如血糖水平持續(xù)>7.8 mmol/L，則需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)；如HbAlc≥6.5%，提示既往已存在高糖狀態(tài)。

伴有高血糖、連續(xù)2次血糖>10.0 mmol/L的患者，推薦采用規(guī)范化的血糖管理方案?？刂瓶崭寡怯?.8～10 mmol/L，餐后2 h或隨機(jī)血糖在7.8～13.9 mmol/L之間，避免血糖≤3.9 mmol/L。無論有無糖尿病史，一旦空腹血糖>10 mmol/L，原則上需啟用胰島素治療或增加胰島素劑量，以有效控制血糖，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

2.4.19 血栓栓塞的預(yù)防與治療 COVID-19-MODSE患者需綜合評(píng)估血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于深靜脈血栓和肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高、且無抗凝治療禁忌的患者，推薦應(yīng)用低分子肝素或直接口服抗凝劑進(jìn)行抗凝治療。

利益沖突：無

牽頭專家：范利，曹豐，劉宏斌，劉榮玉

專家組成員(按姓氏漢語拼音排序)：白永懌(解放軍總醫(yī)院)，邊素艷(解放軍總醫(yī)院)，曹豐(解放軍總醫(yī)院)，陳彪(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)，陳良安(解放軍總醫(yī)院)，陳錚(北京老年醫(yī)院)，程慶礫(解放軍總醫(yī)院)，范利(解放軍總醫(yī)院)，方向群(解放軍總醫(yī)院)，付小兵(解放軍總醫(yī)院)，關(guān)雪峰(遼寧中醫(yī)藥大學(xué))，何耀(解放軍總醫(yī)院)，胡雯(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，胡亦新(解放軍總醫(yī)院)，華琦(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)，黃煒(唐山市工人醫(yī)院)，解立新(解放軍總醫(yī)院)，黎檀實(shí)(解放軍總醫(yī)院)，李天志(解放軍總醫(yī)院)，劉宏斌(解放軍總醫(yī)院)，劉霖(解放軍總醫(yī)院)，劉榮玉(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，劉英華(解放軍總醫(yī)院)，劉又寧(解放軍總醫(yī)院)，劉運(yùn)喜(解放軍總醫(yī)院)，盧學(xué)春(解放軍總醫(yī)院)，宋青(解放軍總醫(yī)院)，仝戰(zhàn)旗(解放軍總醫(yī)院)，萬軍(解放軍總醫(yī)院)，王雪萍(解放軍總醫(yī)院)，徐國綱(解放軍總醫(yī)院)，閆中強(qiáng)(解放軍總醫(yī)院)，楊云梅(浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，葉平(解放軍總醫(yī)院)，俞森洋(解放軍總醫(yī)院)，張智健(解放軍總醫(yī)院)，周飛虎(解放軍總醫(yī)院)，周長喜(解放軍總醫(yī)院)