血壓變異性與腎臟血管內(nèi)皮功能障礙的研究進展

楊康妮?李永旺

【摘要】血壓變異性與血管內(nèi)皮功能障礙及血管重構(gòu)密切相關(guān)，是高血壓引起靶器官損害的主要因素，是獨立于血壓平均值之外的對心腦血管等并發(fā)癥發(fā)生風險的強預(yù)測因子。血管內(nèi)皮細胞是高血壓作用的靶器官之一，血管內(nèi)皮功能障礙是高血壓和血管老化的基礎(chǔ)，其主要影響腎臟，導(dǎo)致腎血流動力學紊亂、血管內(nèi)凝血激活和腎纖維化。該文將國內(nèi)外血壓變異性與腎臟血管內(nèi)皮功能障礙的相關(guān)研究進行綜述。

【關(guān)鍵詞】高血壓病;血壓變異性;腎臟;內(nèi)皮功能障礙

Research progress on blood pressure variability and renal vascular endothelial dysfunction Yang Kangni， Li Yongwang. Department of Cardiovascular Disease， Jinzhou Medical University， Dalian Friendship Hospital， Dalian 116001， China

【Abstract】Blood pressure variability is intimately associated with vascular endothelial dysfunction and vascular remodeling， which is a strong predictor of the risk of cardiovascular and cerebrovascular complications independent of the mean blood pressure.Vascular endothelial cell is one of the target organs of hypertension and vascular endothelial dysfunction is the basis of hypertension and vascular aging， which mainly affects the kidney and leads to renal hemodynamic disorders， intravascular coagulation activation and renal fibrosis. In this article， the correlation between blood pressure variability and renal vascular endothelial dysfunction was reviewed.

【Key words】Hypertension;Blood pressure variability;Kidney;Endothelial dysfunction

近年來，人們對生理指標的個體變異越來越重視，包括動態(tài)血壓監(jiān)測、動態(tài)心電圖監(jiān)測、動態(tài)腦電圖監(jiān)測、動態(tài)睡眠監(jiān)測等。高血壓病患病人數(shù)正在逐年增多，歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲高血壓學會（ESH）建議高血壓病患者進行動態(tài)血壓監(jiān)測和（或）家庭血壓監(jiān)測，動態(tài)血壓比臨床血壓能更好地預(yù)測全因死亡率，其中血壓變異性（BPV）得到了越來越多的關(guān)注[1-2]。

原發(fā)性高血壓病患者的BPV與血管彈性和內(nèi)皮功能密切相關(guān)，BPV異常最主要損傷血管內(nèi)皮系統(tǒng)、激活RAAS系統(tǒng)、啟動炎性反應(yīng)及導(dǎo)致靶器官細胞凋亡，其中血管內(nèi)皮功能障礙（ED）往往早于靶器官損害，且參與高血壓的發(fā)生發(fā)展[3]。評估高血壓病患者是否存在ED和亞臨床臟器損害，早期干預(yù)能否逆轉(zhuǎn)其進一步損害是近年研究熱點。ED是原發(fā)性高血壓病患者引起慢性腎臟疾病進而導(dǎo)致終末期腎病的主要致病環(huán)節(jié)，導(dǎo)致腎血流動力學紊亂、血管內(nèi)凝血激活和腎纖維化[4]。BPV異常也是引起腎功能下降的一個獨立預(yù)測因素，本文對原發(fā)性高血壓病患者ED與腎臟血管ED的研究進展進行簡要綜述。

一、BPV評估指標

1.定 義

BPV是指一定時間范圍內(nèi)血壓的波動程度，是心腦血管事件風險的強預(yù)測因子，這種變異性無論減小或增大都將影響人體機能自我調(diào)節(jié)，造成相應(yīng)臟器損害，與機體的不良預(yù)后密切相關(guān)[2]。

2. BPV一般指標

日間平均收縮壓/舒張壓（dSBP/dDBP）、夜間平均收縮壓/舒張壓（nSBP/nDBP）、24 h平均收縮壓/舒張壓（24 h mSBP/24 h mDBP）。

3. BPV相關(guān)指標

標準差（SD）是描述BPV最常規(guī)的指標，是由測量時間內(nèi)的所有平均血壓值求得，可以反映一組數(shù)據(jù)個體間的離散程度，它受血壓趨勢的影響，并隨平均血壓值的增加而增加[5]。

血壓變異系數(shù)（CV）的臨床意義與SD相當，計算方式為SD除以均值，但CV不受平均血壓的限制，表達更準確且相對容易計算，可以計算出不同時間階段的血壓波動程度，其結(jié)果可反映靶器官損害的嚴重程度及預(yù)后[5-6]。

加權(quán)標準差（wSD）保留了晝夜變異特征，消除了夜間血壓下降對整體BPV的特殊影響，收縮壓wSD與左心室質(zhì)量指數(shù)明顯相關(guān)，與靶器官損害的關(guān)聯(lián)性更好[6]。

曲線下面積（AUC）指24 h區(qū)間收縮壓與舒張壓曲線下面積之和，其各個區(qū)間的面積是采用梯形面積法來近似求出的，其預(yù)測靶器官損害的靈敏度較高。

夜間血壓下降率計算方式為（白晝血壓均值-夜間血壓均值）/白晝血壓均值，是評估晝夜節(jié)律狀況的定量指標。指標值在10% ～ 20%為正常節(jié)律，<10%表示晝夜節(jié)律減弱或消失為非杓型，≥30%為深杓型，夜間血壓高于日間的為反杓型，非正常節(jié)律的高血壓病患者心腦腎靶器官損害的風險增大。

二、血管內(nèi)皮功能

在早期的認識中，血管內(nèi)皮細胞只是一種機械屏障，經(jīng)長期研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞還是調(diào)節(jié)血管張力、細胞生長及白細胞、血小板與血管壁相互作用的組織。作為一種內(nèi)源性器官，通過產(chǎn)生和分泌血管活性因子、炎癥因子、血管保護因子、血管生成因子、血栓形成因子和抗血栓形成因子而表達多種旁分泌功能[7]。健康的內(nèi)皮細胞具有一定的抗動脈粥樣硬化作用，包括促進血管擴張、抗氧化和抗炎作用、抑制炎癥白細胞黏附和遷移以及平滑肌細胞的增殖和遷移[8]。

血管內(nèi)皮的一個基本功能是它們能夠感知血流剪切力，頻繁、大幅度的血壓波動意味著血管壁承受的剪切力增大，進而導(dǎo)致內(nèi)皮細胞受損，加速ED的發(fā)生，使得血管平滑肌細胞向內(nèi)膜游離并增生，且對血管床產(chǎn)生主要影響[9]。BPV越大對血管壁損傷就越大，且與血管內(nèi)皮激活和損傷有關(guān)，引起高血壓靶器官損害。ED在高血壓病診斷后早期就可以發(fā)生，甚至可能早于高血壓病診斷，ED的嚴重程度能夠預(yù)測心血管不良事件[8， 10]。

三、BPV與腎臟血管ED

ED是由血管內(nèi)皮細胞源性的舒張和收縮因子代謝的改變或失衡引起的，內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管緊張素-Ⅱ、血栓素-A2和活性氧等分子被稱為內(nèi)皮源性收縮因子，而一氧化氮（NO）和環(huán)前列腺素被稱為內(nèi)皮源性舒張因子，兩者之間的平衡維持著正常血管張力，打破這種平衡會導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能紊亂[7]。在諸多血管舒縮因子中，ET-1和NO的失衡在高血壓病ED中起著關(guān)鍵作用，ED的主要特征是血管氧化應(yīng)激和血管炎癥的增加[11-12]。BPV異常與腎臟功能受損密切相關(guān)，且不依賴于平均血壓值，研究發(fā)現(xiàn)BPV增大與24 h尿微量蛋白升高密切相關(guān)，即與腎功能下降密切相關(guān)，血壓波動增大使得腎小球灌注量增加，進而損傷腎臟血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致并逐漸加重腎功能損害[13]。

1. BPV對血管張力調(diào)節(jié)影響

1.1 BVP與ET-1

內(nèi)皮素是目前發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管物質(zhì)之一，內(nèi)皮損傷時ET-1釋放增加。ET-1是內(nèi)皮素中作用力最強的血管收縮肽，參與血壓和血管功能的生理調(diào)節(jié)，它的主要來源是血管內(nèi)皮細胞，通過激活G蛋白偶聯(lián)內(nèi)皮素A型和B型受體來發(fā)揮作用。其中主要由內(nèi)皮素A型受體發(fā)揮旁分泌作用，引起血管平滑肌細胞的收縮，而內(nèi)皮素B型受體則作用于內(nèi)皮細胞上，通過誘發(fā)NO和前列腺素的釋放引起血管舒張，這兩種功能的平衡維持著血管正常張力和功能[14]。當BPV增大內(nèi)皮細胞受損后，釋放活性物質(zhì)打破自身調(diào)節(jié)平衡，使得ET-1合成增多、NO的合成和釋放減少，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)紊亂、血管壁結(jié)構(gòu)改變[13]。ET-1參與高血壓的發(fā)生和終末臟器損傷，長期誘導(dǎo)ET-1過度表達可導(dǎo)致血壓持續(xù)升高、小動脈僵硬、ED，其水平越高則動脈血管粥樣硬化的程度也就越高，導(dǎo)致腎動脈血流減少，引起早期腎損傷和炎癥反應(yīng)[7， 14]。目前，腎小球病變的主要機制是血管ED，研究證明，與其他器官相比，腎動脈對ET-1的敏感度最高，此外ET-1的增加也是促進腎纖維化發(fā)展的一個重要因素[15]。

1.2 BVP與NO及氧化應(yīng)激

NO是內(nèi)源性血管舒張因子，是由L-精氨酸通過NO合酶（NOS）作為自由基合成的，是目前已知的最強大的血管擴張劑，可發(fā)揮擴張血管平滑肌及抑制血管平滑肌細胞增殖的作用。細胞內(nèi)Ca2+是調(diào)節(jié)NOS活性的關(guān)鍵因子，是內(nèi)皮NOS的重要調(diào)控因子，細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮NOS磷酸化[16]。在血流剪切力的作用下，內(nèi)皮釋放的NO是決定血壓的一個重要因素。

在高血壓病人群中，當血流量增加或血壓波動的過程中，內(nèi)皮源性NO有助于維持外周動脈的血管壁黏稠度穩(wěn)定[17]。當內(nèi)皮細胞受損時，NO的釋放不足和內(nèi)皮細胞的凋亡會引起微血管功能障礙，NO依賴性的血管舒張功能下降是大血管和微血管損傷的最早表現(xiàn)，隨著受損程度的加重引起相應(yīng)臟器的損害。高血壓病的特點則是以NO合成減少為特征的ED，且抗氧化的狀態(tài)受損，增加的氧化應(yīng)激會通過降低NO水平而導(dǎo)致血管功能紊亂[18]。BPV增大是通過抑制NO的產(chǎn)生而損害內(nèi)皮功能、促進內(nèi)膜增生以及刺激交感神經(jīng)活動，導(dǎo)致腎內(nèi)血管收縮，血流減少，加重腎損傷，其在高血壓腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，是腎臟疾病進展的重要標志。

2. BPV對血管內(nèi)皮炎癥影響

血管炎癥是ED的主要特征，并且炎癥和氧化應(yīng)激是微血管功能障礙的重要因素。BPV增大引起內(nèi)皮細胞損傷，進而引發(fā)炎癥反應(yīng)，再反作用于血管內(nèi)皮細胞加重炎癥反應(yīng)。炎癥是介導(dǎo)血管內(nèi)皮和腎功能聯(lián)系的重要機制，即使是輕微的腎功能不全也能預(yù)測正常高血壓病人群心血管事件的不良后果，故炎癥反應(yīng)是原發(fā)性高血壓病患者腎功能損傷的重要標志[19]。

炎癥細胞聚集在腎臟，導(dǎo)致組織損傷，阻礙血管舒張，并促進鈉的重吸收，加速腎功能的下降。在高血壓病人群中，單核細胞浸潤在腎臟和血管系統(tǒng)，阻斷淋巴細胞增殖或抑制由淋巴細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子可有效改善臨床高血壓，減少T淋巴細胞的吸收可以減少腎小球損傷，而調(diào)節(jié)巨噬細胞極化和聚集則會減少腎小管損傷。高血壓腎病中腎小球硬化是在病情進展較晚時出現(xiàn)，因此調(diào)節(jié)T淋巴細胞的生成可能對減少高血壓病患者腎小球損傷尤其有幫助[20]。免疫系統(tǒng)是組織損傷的敏感傳感器，有研究證明免疫細胞參與了高血壓的發(fā)生，高血壓腎病患者的CD4+和CD8+ T淋巴細胞在腎臟的浸潤率高于正常人[7]。因此，免疫相關(guān)治療可能成為未來高血壓病患者的潛在治療靶點。

四、BPV及綜合干預(yù)對腎臟血管內(nèi)皮功能的影響

慢性腎臟疾病是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，尤其是高血壓腎病，健康的內(nèi)皮細胞對靶器官疾病控制至關(guān)重要。BPV的增大本身加速了血管老化，加劇了腎血管血流動力學應(yīng)激，通過ED和微血管缺血導(dǎo)致腎功能惡化[18]。干預(yù)BPV對腎臟血管ED的改善極為重要，有助于維持血管的健康，而改善ED對于恢復(fù)血管正常的血管壁黏稠度及穩(wěn)定血壓又有很重要的意義[21]。BPV降低，其引起相關(guān)并發(fā)癥和病死率的風險就下降，同時也降低了腎功能不全的發(fā)生率。因此，高血壓靶器官終末期損傷的一個重要因素歸因于血壓變異增大，故糾正BPV成為臨床治療的重中之重。

國內(nèi)外大量研究提示降壓藥物中鈣離子拮抗劑和利尿劑能夠降低ED，并且以上兩種藥物的聯(lián)合用藥比單一用藥能明顯降低BPV，而β受體拮抗劑則會增加ED[22-23]。目前所研究的治療策略還包括AT1R阻滯劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗氧化劑、抗凝劑、睪酮，甚至雌二醇等。此外包括運動、認知訓(xùn)練，以及危險因素管理，除了藥物靶向外，還需要預(yù)防和改善高血壓導(dǎo)致的血管老化現(xiàn)象[2， 21]。

研究表明，有規(guī)律的有氧運動可以改善NO依賴性ED，并可以促進高血壓病患者的動脈粥樣硬化的消退[24]。而在抗高血壓治療方面，飲食中鈉的減少不僅可以降低血壓，還可以逆轉(zhuǎn)高血壓相關(guān)的ED，故臨床中評估血管老化是一個重要的診斷和治療目標，確定加速血管老化的生物標志物并建立血管硬化的預(yù)測值，使血管老化的預(yù)防和治療成為可能。

五、展 望

目前指南沒有使用BPV作為高血壓病治療的目標，可能是由于缺乏確定的指標來區(qū)分病理和生理BPV，或是缺乏一種標準化的BPV評估方法[3]。BPV異常對高血壓病患者腎功能的影響研究相對較少，特別是腎功能正常的患者，而腎功能不全的檢測通常是通過血清肌酐和尿微量白蛋白來評估的，但這些生物標志物對于早期發(fā)現(xiàn)腎功能變化是有限的，故尋找早期腎功能損傷標志物很重要[25]。

綜上所述，未來的研究要確定BPV異常和腎臟血管ED之間的關(guān)鍵聯(lián)系及敏感篩查指標，以便制定新的干預(yù)措施。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-07-10）

（本文編輯：楊江瑜）