葉酸對(duì)高血壓同型半胱氨酸水平和血壓變異性的影響

蔡小婕+袁鼎+江隆福

[摘要]目的探討原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平與血壓變異性（BPV）的關(guān)系，以及葉酸對(duì)H型高血壓患者血漿Hcy水平和BPV的影響。方法將血壓已達(dá)標(biāo)的高血壓患者根據(jù)血漿Hcy水平分為高Hcy組和正常Hcy組，通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)獲得兩組的BPV。高Hcy組在繼續(xù)服用降壓藥物的同時(shí)加用葉酸片5mg/d，6個(gè)月后再次測(cè)定血Hcy水平和BPV。結(jié)果高Hcy組24hSBP_SD、dSBP_SD和nSBP_SD高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；24hDBP_SD亦高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。服用葉酸6個(gè)月后高Hcy組血漿Hcy水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。6個(gè)月后高Hcy組24hSBP_SD和24hDBP_SD高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；nSBP_SD亦高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論H型高血壓患者血壓變異性增加，在降壓治療同時(shí)補(bǔ)充葉酸可改善BPV。

[關(guān)鍵詞]同型半胱氨酸；高血壓；血壓變異性；葉酸

中圖分類號(hào)：R544.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009_816X（2014）03_0216_03

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.03.14同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）是一種具有細(xì)胞毒性的含硫氨基酸，可在葉酸作用下合成蛋氨酸。當(dāng)機(jī)體葉酸缺乏時(shí)，同型半胱氨酸代謝受阻，血液中同型半胱氨酸濃度增加。已有研究證實(shí)高Hcy血癥可能是造成和加重動(dòng)脈粥樣硬化的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，并且與高血壓有強(qiáng)烈的協(xié)同作用，可導(dǎo)致血管風(fēng)險(xiǎn)尤其是腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]。因此，目前將伴有血清Hcy升高（Hcy≥10μmol/L）[3]的原發(fā)性高血壓稱為“H型高血壓”。血壓變異性（blood pressure variability，BPV）是指血壓在一定時(shí)間內(nèi)波動(dòng)的特性，是高血壓病患者心血管事件獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。本研究旨在探討高血壓患者血漿Hcy與BPV的關(guān)系，以及葉酸對(duì)H型高血壓患者血漿Hcy水平和BPV的影響。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2012年1月至2012年12月在我院就診的原發(fā)性高血壓患者162例，其中男96例，女66例，年齡40～78（59.24±9.22）歲。所有入選患者經(jīng)常規(guī)降壓治療后血壓已達(dá)標(biāo)（目標(biāo)值參照中國(guó)高血壓診治指南2010版）。排除：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）嚴(yán)重心肝腎肺功能障礙及惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重貧血者；（3）服用氨甲喋呤、一氧化氮、抗癲癇藥物者；（4）近期服用過(guò)葉酸片或類似藥物者；（5）近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中，急性心肌梗死或心臟驟停者；（6）不能堅(jiān)持服藥或不能接受隨訪者。根據(jù)血漿Hcy檢測(cè)結(jié)果分為兩組：血漿Hcy≥10μmol/L為高Hcy組，血漿Hcy<10μmol/L為正常Hcy組。

1.2方法：

1.2.1一般治療：所有患者均在生活方式改善后口服常規(guī)降壓藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）（前兩者統(tǒng)稱RAS抑制劑）、二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）、β受體阻滯劑和利尿劑等。高Hcy組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日給予口服葉酸片5mg，療程6個(gè)月。

1.2.2測(cè)定方法：清晨空腹抽取患者肘靜脈血4ml，EDTA抗凝，進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，正常參考值<10μmol/L。采用美國(guó)ABPM無(wú)創(chuàng)性攜帶式動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)儀。自動(dòng)監(jiān)測(cè)24小時(shí)（h）非優(yōu)勢(shì)側(cè)上臂血壓及心率，從上午8：00到次日上午8：00，規(guī)定白天為6：00～22：00，夜間為22：00～次日6：00，采樣間隔白天30分鐘，夜間1小時(shí)，囑患者保持日常生活和工作。有效ABPM數(shù)據(jù)為監(jiān)測(cè)時(shí)間大于24小時(shí)且有效讀數(shù)大于80%。監(jiān)測(cè)結(jié)束后記錄全天平均收縮壓（24hSBP）與舒張壓（24hDBP）、白晝平均收縮壓（dSBP）與舒張壓（dDBP），夜間平均收縮壓（nSBP）與舒張壓（nDBP）。BPV用動(dòng)態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）表示。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床資料：高Hcy組（82例），血漿Hcy水平高于正常Hcy組（80例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組間年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇（TC）、血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL_C）、血尿酸（UA）、血清肌酐（sCr）、空腹血糖（FBG）和使用降壓藥物種類比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3高Hcy組葉酸治療前后血漿Hcy水平和BPV指標(biāo)的比較：高Hcy組經(jīng)服用葉酸片5mg/d，6個(gè)月后顯示，血漿Hcy水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.46個(gè)月后高Hcy組與正常Hcy組Hcy水平和BPV指標(biāo)比較：在降壓藥物服用方面，兩組間和兩組6個(gè)月前后組內(nèi)比較差異皆無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高Hcy組在經(jīng)過(guò)6個(gè)月葉酸治療后雖然血漿Hcy水平較前下降，但仍高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。6個(gè)月后兩組間收縮壓和舒張壓水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。高Hcy組24hSBP_SD和24hDBP_SD高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；nSBP_SD亦高于正常Hcy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

血壓變異性表示一定時(shí)間內(nèi)血壓波動(dòng)的情況，是定量評(píng)價(jià)心血管自主神經(jīng)活動(dòng)的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，主要反映交感和迷走神經(jīng)對(duì)心血管的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過(guò)程[4]。目前對(duì)于血壓變異性一般應(yīng)用動(dòng)態(tài)血壓變化的標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示。一般情況下正常健康人的血壓呈周期性波動(dòng)，在人體可耐受的范圍內(nèi)變化。高血壓患者血壓波動(dòng)規(guī)律受到破壞，使血壓變異性增大。1987年P(guān)arati[5]最早提供了高血壓靶器官損害與24小時(shí)血壓變異性相關(guān)的證據(jù)，之后大量的研究表明BPV的確與靶器官損害密切相關(guān)。ASCOT_BPLA研究[6]觀察高血壓及短暫性腦缺血發(fā)作的患者中風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)性與血壓變異性、最高血壓值及隨機(jī)血壓的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)收縮壓變異性獨(dú)立于平均收縮壓之外，成為中風(fēng)的重要預(yù)測(cè)因子。

已證實(shí)高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等發(fā)病高度相關(guān)[7]。高Hcy與高血壓雙重危險(xiǎn)因素顯著增加了心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，大于兩種因素的簡(jiǎn)單疊加。近期Towfighi[2]等在調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，高Hcy者腦卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同時(shí)高血壓合并高Hcy的患者腦卒中發(fā)生率高于無(wú)高血壓或Hcy正常者，Humphrey等[8]的薈萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且獨(dú)立于CHD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。因此Hcy已成為心腦及外周血管疾病的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，高Hcy組高血壓患者血壓變異性大，提示高Hcy組高血壓預(yù)后更差。高Hcy可能加重血壓波動(dòng)程度，與BPV密切相關(guān)，增加靶器官損害和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。有研究證實(shí)不同降壓藥對(duì)高血壓患者的BPV有不同的影響[9]。本研究入選的是血壓已達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓患者，基線血壓水平和幾種降壓藥物的使用比例兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可排除血壓的差異和降壓藥物不同對(duì)BPV的影響。

葉酸是蛋氨酸循環(huán)的重要輔酶，補(bǔ)充葉酸可以降低血中的Hcy水平，葉酸降低Hcy的作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，為Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，由此降低Hcy的濃度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Hcy組服用葉酸后血Hcy明顯下降，再次證實(shí)葉酸是降低Hcy最有效的藥物[10]。Wang等[11]在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可使Hcy下降超過(guò)20%，進(jìn)而使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降25%。本研究尚發(fā)現(xiàn)高Hcy組高血壓患者服用葉酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，提示H型高血壓患者在降壓治療同時(shí)補(bǔ)充葉酸可改善BPV。本文結(jié)果顯示，服用葉酸6個(gè)月后高Hcy組雖然BPV指標(biāo)較前下降，但與未服用葉酸的正常Hcy組相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy組，而dSBP_SD未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，似乎葉酸對(duì)H型高血壓患者的BPV改善與改善dSBP_SD有關(guān)。因?yàn)?個(gè)月后兩組間無(wú)論收縮壓、舒張壓水平還是降壓藥物的服用種類皆無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示Hcy組BPV指標(biāo)的改善可能與葉酸的服用、血漿Hcy水平的下降有關(guān)。

因此在臨床上，對(duì)H型高血壓患者應(yīng)進(jìn)行積極地篩查，對(duì)高Hcy進(jìn)行積極干預(yù)，控制血壓波動(dòng)，以減少高BPV對(duì)心腦血管事件的影響，最大程度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]Stankovic S， Majkic_Singh. Genetic aspects of ischemic stroke： coagulation， homocysteine， and lipoprotein metabolism as potential risk factors[J]. Crit Rev Clin Lab Sci，2010，47（2）：72-123.

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[5]parati G， Pomidossi G， Albini F， et al. Relationship of 24_hour blood pressure mean and variability severity of target_organ damage in hypertension[J]. J Hypertens，1987，5（1）：93-98.

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[9]Webb AJ， Fischer U， Mehta Z， et al. Effects of antihypertensive drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke： A systematic review and meta analysis[J]. Lancet，2010，375：906-915.

[10]Pezzini A， Zotto ED， Padovani A. Homocysteine and cerebral ischemia： pathogenic and therapeutical implications[J]. CMC，2007，14：249-263.

[11]Wang X， Qin X， Demirtas H， et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention： a meta_analysis[J]. Lancet，2007，369（9567）：1876-188.

（收稿日期：2014_3_24）

已證實(shí)高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等發(fā)病高度相關(guān)[7]。高Hcy與高血壓雙重危險(xiǎn)因素顯著增加了心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，大于兩種因素的簡(jiǎn)單疊加。近期Towfighi[2]等在調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，高Hcy者腦卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同時(shí)高血壓合并高Hcy的患者腦卒中發(fā)生率高于無(wú)高血壓或Hcy正常者，Humphrey等[8]的薈萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且獨(dú)立于CHD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。因此Hcy已成為心腦及外周血管疾病的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，高Hcy組高血壓患者血壓變異性大，提示高Hcy組高血壓預(yù)后更差。高Hcy可能加重血壓波動(dòng)程度，與BPV密切相關(guān)，增加靶器官損害和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。有研究證實(shí)不同降壓藥對(duì)高血壓患者的BPV有不同的影響[9]。本研究入選的是血壓已達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓患者，基線血壓水平和幾種降壓藥物的使用比例兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可排除血壓的差異和降壓藥物不同對(duì)BPV的影響。

葉酸是蛋氨酸循環(huán)的重要輔酶，補(bǔ)充葉酸可以降低血中的Hcy水平，葉酸降低Hcy的作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，為Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，由此降低Hcy的濃度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Hcy組服用葉酸后血Hcy明顯下降，再次證實(shí)葉酸是降低Hcy最有效的藥物[10]。Wang等[11]在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可使Hcy下降超過(guò)20%，進(jìn)而使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降25%。本研究尚發(fā)現(xiàn)高Hcy組高血壓患者服用葉酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，提示H型高血壓患者在降壓治療同時(shí)補(bǔ)充葉酸可改善BPV。本文結(jié)果顯示，服用葉酸6個(gè)月后高Hcy組雖然BPV指標(biāo)較前下降，但與未服用葉酸的正常Hcy組相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy組，而dSBP_SD未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，似乎葉酸對(duì)H型高血壓患者的BPV改善與改善dSBP_SD有關(guān)。因?yàn)?個(gè)月后兩組間無(wú)論收縮壓、舒張壓水平還是降壓藥物的服用種類皆無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示Hcy組BPV指標(biāo)的改善可能與葉酸的服用、血漿Hcy水平的下降有關(guān)。

因此在臨床上，對(duì)H型高血壓患者應(yīng)進(jìn)行積極地篩查，對(duì)高Hcy進(jìn)行積極干預(yù)，控制血壓波動(dòng)，以減少高BPV對(duì)心腦血管事件的影響，最大程度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險(xiǎn)。

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[11]Wang X， Qin X， Demirtas H， et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention： a meta_analysis[J]. Lancet，2007，369（9567）：1876-188.

（收稿日期：2014_3_24）

已證實(shí)高Hcy水平與心腦血管疾病、糖尿病、外周血管病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等發(fā)病高度相關(guān)[7]。高Hcy與高血壓雙重危險(xiǎn)因素顯著增加了心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，大于兩種因素的簡(jiǎn)單疊加。近期Towfighi[2]等在調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，高Hcy者腦卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同時(shí)高血壓合并高Hcy的患者腦卒中發(fā)生率高于無(wú)高血壓或Hcy正常者，Humphrey等[8]的薈萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且獨(dú)立于CHD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。因此Hcy已成為心腦及外周血管疾病的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，高Hcy組高血壓患者血壓變異性大，提示高Hcy組高血壓預(yù)后更差。高Hcy可能加重血壓波動(dòng)程度，與BPV密切相關(guān)，增加靶器官損害和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。有研究證實(shí)不同降壓藥對(duì)高血壓患者的BPV有不同的影響[9]。本研究入選的是血壓已達(dá)標(biāo)的原發(fā)性高血壓患者，基線血壓水平和幾種降壓藥物的使用比例兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可排除血壓的差異和降壓藥物不同對(duì)BPV的影響。

葉酸是蛋氨酸循環(huán)的重要輔酶，補(bǔ)充葉酸可以降低血中的Hcy水平，葉酸降低Hcy的作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，為Hcy降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，由此降低Hcy的濃度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高Hcy組服用葉酸后血Hcy明顯下降，再次證實(shí)葉酸是降低Hcy最有效的藥物[10]。Wang等[11]在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可使Hcy下降超過(guò)20%，進(jìn)而使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降25%。本研究尚發(fā)現(xiàn)高Hcy組高血壓患者服用葉酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦較治療前降低，提示H型高血壓患者在降壓治療同時(shí)補(bǔ)充葉酸可改善BPV。本文結(jié)果顯示，服用葉酸6個(gè)月后高Hcy組雖然BPV指標(biāo)較前下降，但與未服用葉酸的正常Hcy組相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy組，而dSBP_SD未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，似乎葉酸對(duì)H型高血壓患者的BPV改善與改善dSBP_SD有關(guān)。因?yàn)?個(gè)月后兩組間無(wú)論收縮壓、舒張壓水平還是降壓藥物的服用種類皆無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示Hcy組BPV指標(biāo)的改善可能與葉酸的服用、血漿Hcy水平的下降有關(guān)。

因此在臨床上，對(duì)H型高血壓患者應(yīng)進(jìn)行積極地篩查，對(duì)高Hcy進(jìn)行積極干預(yù)，控制血壓波動(dòng)，以減少高BPV對(duì)心腦血管事件的影響，最大程度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險(xiǎn)。

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（收稿日期：2014_3_24）