PCI術(shù)后出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥兩例

王燕姣?王翠平?李雪莉

【摘要】肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是一種在肝素使用過程中出現(xiàn)的由抗體介導(dǎo)的嚴重不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血小板減少和血栓形成，少數(shù)可出現(xiàn)急性全身反應(yīng)（如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難） 或出血等，其致殘率和病死率高達20% ～ 30%。該文報道了2例HIT患者的臨床診療過程，提示臨床醫(yī)師在使用肝素時應(yīng)監(jiān)測血小板水平，做到早識別、早診斷、早治療。

【關(guān)鍵詞】肝素;血小板減少;非肝素抗凝

Heparin-induced thrombocytopenia after PCI： a report of two cases Wang Yanjiao， Wang Cuiping， Li Xueli. Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang 212001， China

Corresponding author， Wang Cuiping， E-mail： wangcuipingpeople@ hotmail. com

【Abstract】Heparin-induced thrombocytopenia（HIT） is a category of severe adverse reaction mediated by antibody during the use of heparin. The main manifestations are thrombocytopenia and thrombosis. A few patients may develop acute systemic reactions （such as chills， fever and dyspnea， etc.） or bleeding. The disability rate and mortality rate are as high as 20%-30%. In this article， the clinical diagnosis and treatment of two HIT cases were reported. It is suggested that clinicians should monitor the level of platelet when using heparin to achieve early recognition， early diagnosis and early treatment.

【Key words】Heparin;Thrombocytopenia;Non-heparin anticoagulation

肝素類抗凝藥物具有價格低、易獲取等優(yōu)勢，在PCI中被廣泛應(yīng)用，但值得注意的是，該類藥物在使用過程中會伴發(fā)一種免疫介導(dǎo)的嚴重不良反應(yīng)，即肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT），臨床主要表現(xiàn)為血小板減少，繼發(fā)血栓形成，還可伴有急性全身反應(yīng)（如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難）或出血表現(xiàn)，致殘率、病死率較高[1]。本文報道了2例HIT患者的臨床診療過程，以期對臨床醫(yī)師起到一定的借鑒作用。

病例資料

例1 男性，59歲，因右髖疼痛伴活動受限15年于2018年8月6日入住我院骨科，診斷為右股骨頭壞死、高血壓病3級（很高危），擬行外科手術(shù)。血常規(guī)（血小板180×109/L，白細胞

7.5×109/L，紅細胞4.39×1012/L，血紅蛋白136 g/L）、

凝血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、ESR、HBV、梅毒及HIV等均未見異常。心電圖提示竇性心動過緩，間壁心肌梗死，非特異性ST-T異常。冠狀動脈螺旋CT提示冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。├奂皟芍В燹D(zhuǎn)入心內(nèi)科行冠狀動脈造影，術(shù)前常規(guī)予阿司匹林腸溶片負荷劑量300 mg后予以 100 mg/d維持、硫酸氫氯吡格雷片負荷劑量300 mg后予以75 mg/d維持抗血小板;8月9日行冠狀動脈造影術(shù)中注入肝素2000 U，后因需行PCI，予追加肝素4500 U，術(shù)后3 h皮下注射達肝素鈉5000 IU抗凝，次日硫酸氫氯吡格雷片改為150 mg口服，繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片100 mg/d，達肝素鈉5000 IU皮下注射。8月10日6時30分抽血結(jié)果顯示血小板12×109/L，

白細胞5.8×109/L，紅細胞4.88×1012/L，血紅蛋白135 g/L，立即停用達肝素鈉、阿司匹林腸溶片，予以利可君、咖啡酸口服，查自身抗體、Ig及補體C3、C4等自身免疫性疾病相關(guān)檢查未見異常。患者無淤斑紫癜等出血征象，18時42分復(fù)查血小板23×109/L。8月11日查血小板203×109/L，予以重新加用阿司匹林腸溶片。8月15日行右冠狀動脈PCI術(shù)，術(shù)中使用非肝素抗凝劑比伐蘆定抗凝治療。8月16日查血小板120×109/L。8月18日查血小板210×109/L。出院繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片100 mg/d，硫酸氫氯吡格雷片150 mg/d（3周后改為75 mg/d），1個月后門診復(fù)查血小板250×109/L。最后診斷：HIT;穩(wěn)定型心絞痛;冠心病心功能Ⅰ級;高血壓病3級（很高危）;右股骨頭壞死。

例2 男性，49歲，因發(fā)作性胸悶、胸痛2 d于2019年10月24日入住我院心內(nèi)科，診斷為冠心病肌鈣蛋白I 18.6 ng/ml（正常值為< 0.05 ng/ml），

肌酸激酶444 U/L（正常值為38 ～ 174 U/L）。血常規(guī)（血小板275×109/L，白細胞11×109/L，紅細胞4.81×1012/L，血紅蛋白156 g/L）、凝血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、HBV、梅毒及HIV等均未見異常。心電圖示竇性心律、非特異性ST段改變考慮為急性非ST段抬高型心肌梗死，予阿司匹林腸溶片負荷劑量300 mg后再以100 mg/d

維持、硫酸氫氯吡格雷片負荷劑量300 mg后75 mg/d維持雙聯(lián)抗血小板，達肝素鈉5000 IU皮下注射抗凝及其他常規(guī)用藥。當(dāng)日行冠狀動脈造影術(shù)，術(shù)中注入肝素2000 U，擬行PCI術(shù)，追加肝素3000 U，術(shù)中患者寒戰(zhàn)，予地塞米松10 mg靜脈注射，術(shù)后即刻予以替羅非班0.3 mg/h靜脈泵入抗血小板，術(shù)后3 h予以達肝素鈉5000 IU抗凝，并繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片抗血小板。當(dāng)日19時左右患者出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，體溫最高38.7℃，查降鈣素原5.25 ng/ml（正常值< 0.05 ng/ml），血培養(yǎng)未見異常，予以布洛芬對癥處理及哌拉西林舒巴坦鈉抗感染治療后未再有發(fā)熱。10月25日患者右上肢腫脹伴散在出血點，牙齦出血，予停用達肝素鈉、替羅非班。10月26日復(fù)查血常規(guī)示血小板15×109/L，血紅蛋白108 g/L，白細胞10.5×109/L，紅細胞3.38×1012/L，停用阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片，同時口服咖啡酸片治療。10月27日患者右上肢腫脹及皮下出血有所好轉(zhuǎn)，復(fù)查血小板47×109/L，血紅蛋白118 g/L，肝腎功能、凝血常規(guī)及魚精蛋白副凝試驗未見異常，考慮HIT可能，予加用口服利伐沙班20 mg/d預(yù)防血栓形成。10月28日患者右上肢腫脹及皮下出血明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血小板78×109/L，血紅蛋白116 g/L，血小板呈升高趨勢，考慮患者AMI行PCI術(shù)后，栓塞風(fēng)險較大，予加用替格瑞洛180 mg/d抗血小板治療。11月1日患者右上肢出血點基本吸收，無明顯腫脹，復(fù)查血小板336×109/L，血紅蛋白108 g/L，予出院，出院繼續(xù)服用利伐沙班20 mg/d抗凝，替格瑞洛180 mg/d抗血小板，1個月后再次入院查血小板正常（225×109/L），停用利伐沙班，改為阿司匹林腸溶片100 mg/d聯(lián)合替格瑞洛180 mg/d抗血小板治療，行右冠狀動脈PCI術(shù)，術(shù)中使用比伐蘆定抗凝治療，術(shù)后復(fù)查血小板無異常。最后診斷：HIT;急性非ST段抬高型心肌梗死;冠心病 KillipⅠ級;高血壓病3級（很高危）。

討論

HIT可分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型HIT為良性過程，無需停藥和特殊處理;Ⅱ型HIT按血小板出現(xiàn)下降的時間分為3型：經(jīng)典型（最常見，一般發(fā)生于用藥后的5 ～ 10 d）、速發(fā)型（既往有肝素接觸史，常發(fā)生于給藥后24 h內(nèi)）、遲發(fā)型（最少見，見于停藥后3周內(nèi)）[1]。4Ts評分是目前公認的用來對疑似HIT患者進行臨床危險度分層的工具，它由4個要素構(gòu)成：血小板減少的數(shù)量特征、血小板減少的時間特征、血栓形成類型及有無其他導(dǎo)致血小板減少的原因。4項評分相加，≤3分為低度可能，4 ～ 5分為中度可能，≥6分為高度可能[1]。

2例患者在入院時血小板均處于正常范圍，可排除原發(fā)性及假性血小板減少，也無全身性紫癜、嚴重感染等表現(xiàn)。2例患者均為PCI術(shù)后出現(xiàn)血小板減少，相關(guān)藥物均包括肝素類藥物（包括普通肝素和低分子肝素）、阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷，其中阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷引起的血小板減少多發(fā)生于服藥2周內(nèi)，且常伴隨白細胞/中性粒細胞減少，因此基本排除[2]。第1例患者有股骨頭壞死病史，肝素類藥物為股骨頭壞死的常規(guī)抗凝治療藥物，因此該患者有可疑肝素類藥物接觸史，且目前已排除其他原因引起血小板減少，結(jié)合血小板計數(shù)最低值，4Ts評分為4分，考慮為速發(fā)型HIT[3]。第2例患者引起血小板減少的相關(guān)藥物除上述3種外，還包括哌拉西林舒巴坦和替羅非班。哌拉西林舒巴坦也可引起血小板減少，但該患者后續(xù)在未停用該藥的情況下血小板已逐步恢復(fù)正常，因此可排除。替羅非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，通過阻斷纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，達到抗血小板聚集的作用，該藥引起的血小板減少發(fā)生率約在0.5% ～ 2%，常在給藥24 h內(nèi)發(fā)生，但其為可逆性抑制血小板功能，在停藥1 ～ 6（中位數(shù)2.1）d血小板即可恢復(fù)正常水平，具有自愈性，在臨床上多為排除性診斷[4-5]。該患者術(shù)中即出現(xiàn)寒戰(zhàn)，替羅非班為術(shù)后使用且使用16 h即停用，停用后患者仍有前臂青紫，皮下出血加重，故替羅非班引起的血小板減少證據(jù)不足。根據(jù)4Ts評分，該患者為中-高度臨床可能性。由于醫(yī)院客觀條件不足，2例患者無法進一步行HIT抗體檢測和血小板功能分析試驗等相關(guān)檢查，只能依靠臨床診斷。

HIT的治療原則為立即停用肝素類藥物，并加用非肝素抗凝劑預(yù)防血栓栓塞[1]。第1例患者血小板在停用低分子肝素后快速上升至正常水平，且無出血及血栓栓塞表現(xiàn)，因病情需行2次PCI術(shù)，通過參考指南，臨床醫(yī)師術(shù)中選擇比伐蘆定抗凝治療，術(shù)后動態(tài)監(jiān)測血小板未見明顯下降[6]。第2例患者在血小板下降的同時伴有上肢腫脹、皮下出血，立即加用非肝素抗凝藥治療，考慮比伐蘆定、阿加曲班等靜脈制劑存在用藥不便，用藥過程中需監(jiān)測相關(guān)凝血指標(biāo)，后續(xù)維持治療階段需轉(zhuǎn)換為華法林等不足，而直接口服抗凝藥（DOAC）用藥方便，且與肝素類藥物的結(jié)構(gòu)差異較大，幾乎不存在交叉反應(yīng)的可能性，即使在HIT抗體存在的情況下也不會引起血小板聚集，因此對該患者選用DOAC進行替代抗凝治療[7]。DOAC中利伐沙班是使用經(jīng)驗最豐富的一種，指南建議以15 mg、每日3次為初始劑量，在血小板計數(shù)恢復(fù)或發(fā)生栓塞事件21 d 后改為20 mg/d，但由于該患者存在出血征象，且無明顯栓塞表現(xiàn)，遂以利伐沙班20 mg/d維持治療，后期隨訪中患者未出現(xiàn)血栓栓塞及出血事件[8]。

綜上所述，早期識別和及時治療對降低HIT的致殘率和病死率十分重要，但由于患者常暴露于多種血小板減少的原因中，而相關(guān)抗體的實驗室檢測尚未廣泛普及，使得HIT的診斷在臨床上往往很復(fù)雜[9]。對需使用肝素類藥物抗凝的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)密切關(guān)注其血小板的動態(tài)變化，并熟練掌握各種替代抗凝藥物的適應(yīng)證，做到早診斷、早治療，減少不良事件的發(fā)生。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-06-10）

（本文編輯：楊江瑜）