Hcy對(duì)重組人促紅素改善急性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的影響

于代華

摘要：目的? 探討同型半胱氨酸（Hcy）在重組人促紅素（rHu-EPO）改善急性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙中的作用。方法? 將2017年1月～2018年12月收入西安市第三醫(yī)院ICU的54例急性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者隨機(jī)分為對(duì)照組（28例）和治療組（26例），對(duì)照組進(jìn)行急性腦梗死的常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用rHu-EPO 30 IU/kg皮下注射。檢測(cè)治療前和治療后血清EPO、Hcy水平，Pearson相關(guān)分析判別血清Hcy與EPO水平的相關(guān)性。采用蒙利特爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估治療前后患者神經(jīng)認(rèn)知功能的變化，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（NIHSS）評(píng)估治療前后患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化。結(jié)果? 兩組治療4周后血清EPO水平、MoCA總分、語言能力、延遲回憶能力評(píng)分高于治療前，同型半胱氨酸（Hcy）水平、NIHSS評(píng)分低于治療前，且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），Pearson相關(guān)分析顯示血清Hcy與EPO水平呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論? 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用rHu-EPO對(duì)急性腦梗死患者認(rèn)知功能具有改善作用，其機(jī)制可能與降低Hcy水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞：促紅素;同型半胱氨酸;急性腦梗死;認(rèn)知功能障礙

中圖分類號(hào)：R743.33? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.018

文章編號(hào)：1006-1959（2020）19-0059-04

Abstract：Objective? To investigate the role of homocysteine（Hcy）in the improvement of the cognitive dysfunction of patients with acute cerebral infarction by recombinant human erythropoietin （rHu-EPO）.Methods? 54 patients with acute cerebral infarction combined with cognitive dysfunction who were admitted to the ICU of Xi'an Third Hospital from January 2017 to December 2018 were randomly divided into a control group （28 cases） and a treatment group （26 cases）. For the conventional treatment of acute cerebral infarction， the treatment group was injected with rHu-EPO 30 IU/kg subcutaneously on the basis of conventional treatment. Serum EPO and Hcy levels were detected before and after treatment， and Pearson correlation analysis was used to determine the correlation between serum Hcy and EPO levels. The Monlitell Cognitive Assessment Scale （MoCA） was used to evaluate the changes in the patients' neurocognitive function before and after treatment， and the National Institutes of Health Neurological Impairment Score （NIHSS） was used to assess the changes in the patients' neurological deficit score before and after treatment.Results? After 4 weeks of treatment， the serum EPO levels， MoCA total scores， language ability， and delayed recall scores of the two groups were higher than before treatment， and homocysteine （Hcy） levels and NIHSS scores were lower than before treatment， and the treatment group was better than the control group（P<0.05）.Pearson correlation analysis showed that serum Hcy and EPO levels were negatively correlated. Conclusion? The addition of rHu-EPO on the basis of conventional treatment could improve the cognitive function of patients with acute cerebral infarction， and its mechanism might be related to the reduction of Hcy levels.

Key words：Erythropoietin;Homocysteine;Acute cerebral infarction;Cognitive dysfunction

認(rèn)知功能障礙（cognitive dysfunction）是急性腦梗死患者最常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為注意力、計(jì)算力和回憶力減退，不僅造成患者康復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，也嚴(yán)重影響患者后期的社會(huì)生活能力。目前臨床上急性腦梗死導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的治療主要包括擴(kuò)張血管、抗凝、活血化瘀等措施，但效果往往并不理想，因此，探索更有效的治療藥物和手段是臨床上亟待解決的課題。近年來研究表明，促紅素（EPO）對(duì)心腦缺血再灌注損傷具有明確的保護(hù)作用[1-6]，可促進(jìn)腦缺血后血管新生[7]和神經(jīng)再生[8]，EPO還能改善急性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙，但具體機(jī)制尚不清楚。本研究以急性腦梗死患者為研究對(duì)象，觀察重組人促紅素（rHu-EPO）治療前后血清EPO、同型半胱氨酸（Hcy）水平，并應(yīng)用蒙利特爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估患者神經(jīng)認(rèn)知功能，應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，探討Hcy在rHu-EPO改善急性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙中的作用，旨在為急性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者的治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2017年1月～2018年12月西安市第三醫(yī)院ICU收治的確診為急性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙者54例。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭部CT掃描證實(shí)為急性腦梗死的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有認(rèn)知障礙病史、精神異?；蛘Z言障礙不能配合檢查的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)認(rèn)知功能障礙篩查后確認(rèn)不存在認(rèn)知功能障礙的患者和因各種原因治療時(shí)間未滿4周中途退出的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（28例）和治療組（26例）。其中對(duì)照組男15例，女13例;年齡55～80歲，平均年齡（62.36±12.62）歲;文化程度：文盲1例，小學(xué)15例，中學(xué)以上學(xué)歷12例。治療組男16例，女10例;年齡60～84歲，平均年齡（66.28±11.83）歲;文化程度：文盲2例，小學(xué)13例，中學(xué)以上學(xué)歷11例。兩組間性別、年齡、文化程度等因素相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究可行。

1.2方法? 對(duì)照組進(jìn)行急性腦梗死的常規(guī)治療，硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，批號(hào)H20056410，75 mg/片）75 mg，口服，1次/d抗血小板治療;使用鈣離子阻斷劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑控制血壓;阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)J20070060，20 mg/片）20 mg，口服，1次/d降脂治療;伴高血糖患者按治療原則控制血糖。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用重組人促紅素注射液（麒麟鯤鵬中國(guó)生物藥業(yè)有限公司，批號(hào)S20010075，? 3000 IU/支）30 IU/kg皮下注射，每周3次，療程4周，治療期間每周監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞壓積，紅細(xì)胞壓積達(dá)到45%時(shí)調(diào)整rHu-EPO至20 IU/kg，紅細(xì)胞壓積超過50%則暫停rHu-EPO。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)比較? 治療前及治療4周后血清Hcy、EPO水平，蒙利特爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分（MoCA）和神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）。認(rèn)知功能評(píng)定采用龔氏修訂的韋氏成人智力量表（WAIS-RC）測(cè)量全量表智商（FIQ），F(xiàn)IQ<90分確定為合并認(rèn)知功能障礙。蒙利特爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分（MoCA）包括視空間執(zhí)行、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向8個(gè)認(rèn)知亞項(xiàng)，總分30分，受教育年限≤12年加1分作為校正，評(píng)估了解患者的整體及各亞項(xiàng)認(rèn)知狀況。神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度，包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、四肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、消退和不注意等方面，總分42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)受損越嚴(yán)重。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料使用（x±s）表示，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)分析判別血清Hcy與EPO水平的相關(guān)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后MoCA評(píng)分比較? 經(jīng)過4周的治療后，兩組的MoCA總分、語言能力、延遲記憶能力評(píng)分有較大程度的提高（P<0.05）;而視空間執(zhí)行能力、命名、注意力、抽象及定向力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與對(duì)照組相比，治療4周后治療組MoCA總分、語言能力、延遲記憶能力評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.2兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較? 兩組治療前NIHSS評(píng)分分別為（12.35±4.36）分和（13.18±3.66）分，治療4周后分別為（10.46±3.65）分和（8.23±5.86）分。兩組治療4周后NIHSS評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.3兩組治療前后血清Hcy、EPO水平比較? 兩組治療4周后血清EPO水平高于治療前，Hcy水平低于治療前，且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），見表2。Peason相關(guān)分析顯示缺血性腦卒中患者血清中EPO與Hcy水平呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.627，P<0.05）。

3討論

近年來，急性腦梗死在老年人中的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，除具有致死致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)外，患者還存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，其發(fā)生率占急性腦梗死幸存者的1/3[10]。認(rèn)知功能障礙早期表現(xiàn)為記憶損害、認(rèn)知能力以及精神行為等方面的改變，并呈階梯性進(jìn)展，可進(jìn)展為血管性癡呆。急性腦梗死后認(rèn)知功能障礙一旦進(jìn)展為血管性癡呆即表明已有大量的神經(jīng)細(xì)胞壞死，這種壞死是不可逆轉(zhuǎn)的，可造成認(rèn)知缺失，從語言輕度缺失到全面癡呆，其嚴(yán)重影響患者的全面康復(fù)，給患者及其家庭帶來極大的精神痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前對(duì)于血管性癡呆尚無有效的治療措施，但積極控制急性腦梗死后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生是關(guān)鍵。

研究表明[11，12]，EPO對(duì)腦缺血再灌注損傷具有明確的保護(hù)作用。作為一種分子量的巨大糖蛋白，外周注射EPO不能透過血腦屏障，但近年來的研究證實(shí)，EPO也可以透過血腦屏障的，其主要機(jī)制包括：①腦缺血后血腦屏障的損傷有利于EPO透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi);②EPO受體在微血管周圍、星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足內(nèi)與微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，可以介導(dǎo)EPO的生物學(xué)效應(yīng);③EPO與受體結(jié)合后以胞吞等方式通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮腦保護(hù)作用。提示外源性給予EPO能夠通過血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)靶點(diǎn)，發(fā)揮對(duì)缺血缺氧性腦損傷的保護(hù)作用。

EPO對(duì)腦缺血缺氧性損傷的保護(hù)作用不僅與EPO減少神經(jīng)元的凋亡、抑制了興奮性谷氨酸的釋放等有關(guān)[13，14]，也與促進(jìn)血管增生效應(yīng)有關(guān)[7]。體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，EPO可直接促血管新生物質(zhì)，促進(jìn)芽生和套式血管生長(zhǎng)，此效應(yīng)能夠被EPO抗體阻斷[15]。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者采用rHu-EPO治療4周后血清EPO水平升高，MoCA總分、語言能力、延遲記憶能力評(píng)分提高，NIHSS評(píng)分降低，說明rHu-EPO對(duì)患者的認(rèn)知功能具有顯著的改善作用，這可能是因?yàn)閞Hu-EPO有助于新生血管成熟為功能血管，增強(qiáng)血管生成和組織可塑性，發(fā)揮腦保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)作用，從而改善急性腦梗死患者的認(rèn)知功能障礙。

Hcy是由體內(nèi)的重要氨基酸蛋氨酸脫甲基化生成的，肝臟和腎臟為其主要代謝器官。Hcy在體內(nèi)大部分被轉(zhuǎn)化為蛋氨酸或與絲氨酸縮合為胱硫醚，僅1%左右的Hcy直接釋放到細(xì)胞外液，在血液循環(huán)中以游離形式存在，這部分與血漿濃度密切相關(guān)。高Hcy血癥已被許多研究證實(shí)是心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[16]。Hcy可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，高Hcy血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，影響腦灌注;促使氧自由基和過氧化氫過度產(chǎn)生，引起細(xì)胞損傷和毒性作用，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。Hcy促進(jìn)腦卒中的發(fā)生可能與腦血管損傷和神經(jīng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)[17]。rHu-EPO臨床使用已有較長(zhǎng)時(shí)間，但主要用于腎性貧血的治療[18，19]，針對(duì)腦保護(hù)方面的應(yīng)用尚不多見。本研究結(jié)果表明，急性腦梗死患者采用rHu-EPO治療4周后血清同型半胱氨酸（Hcy）水平顯著下降，Peason相關(guān)分析顯示缺血性腦卒中患者血清中EPO與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，提示rHu-EPO改善患者認(rèn)知功能的機(jī)制可能與降低Hcy水平有關(guān)。

綜上所述，對(duì)于急性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙的患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用rHu-EPO具有顯著改善認(rèn)知功能的作用，改善患者的預(yù)后，其機(jī)制可能與降低Hcy水平有關(guān)。需要注意的是，rHu-EPO大劑量長(zhǎng)期使用可能會(huì)出現(xiàn)一定的副作用：如紅細(xì)胞過度增高、血粘稠度增加、血栓形成和高血壓等危險(xiǎn)。因此，采用較小的劑量皮下注射，療程不超過4周，用藥期間密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能和血液粘稠度，必要時(shí)給予口服抗凝抗血小板藥物干預(yù)治療，可以降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Steppich B，Groha P，Ibrahim T，et al.Effect of Erythropoietin in patients with acute myocardial infarction：five-year results of the REVIVAL-3 trial[J].BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：38.

[2]Jiang CJ，Wang ZJ，Zhao YJ，et al.Erythropoietin reduces apoptosis of brain tissue cells in rats after cerebral ischemia/reperfusion injury：a characteristic analysis using magnetic resonance imaging[J].Neural Regen Res，2016，11（9）：1450-1455.

[3]Vinberg M，Miskowiak K，HoejmanP，et al.The effect of recombinant erythropoietin on plasma brain derived neurotrophic factor levels in patients with affective disorders：a randomised controlled study[J].PLoS One.2015，10（5）：e0127629.

[4]Tojo Y，Sekine H，Hirano I，et al.Hypoxia Signaling Cascade for Erythropoietin Production in Hepatocytes[J].Mol Cell Biol，2015，35（15）：2658-2672.

[5]Torres J，Ishida K.Neuroprotection after major cardiovascular surgery[J].Curr Treat Options Neurol，2015，17（7）：357.

[6]Larpthaveesarp A，F(xiàn)erriero DM，Gonzalez FF.Growth factors for the treatment of ischemic brain injury（growth factor reatment）[J].Brain Sci，2015，5（2）：165-177.

[7]?；埒P，徐曉玉，萬東，等.促紅素促腦血管新生機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào).2011，27（4）：451-454.

[8]Wang W，Li D，Li Q，et al.Erythropoietin promotes peripheral nerve regeneration in rats by upregulating expression of insulin-like growth factor-1[J].Arch Med Sci，2015，11（2）：433-437.

[9]劉鳴，賀茂林.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[10]戴軼偉，季燕.急性腦梗死后認(rèn)知功能障礙相關(guān)影響因素[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（21）：4316-4318.

[11]Lu J，Jiang L，Zhu H，et al.Hypoxia-inducible factor-1α and erythropoietin expression in the hippocampus of neonatal rats following hypoxia-ischemia[J].J NanosciNanotechnol，2014，14（8）：5614-5619.

[12]Grote Beverborg N，Verweij N，Klip IT，et al.Erythropoietin in the general population：reference ranges and clinical，biochemical and genetic correlates[J].PLoS One，2015，10（4）：e0125215.

[13]于代華，蔣瑋，彭細(xì)娟，等.促紅素預(yù)處理對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的影響[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2013，12（6）：339-343.

[14]Jeong JH，Kang SH，Kim JH，et al.Protective effects of poly（lactic-co-glycolic acid）nanoparticles loaded with erythropoietin stabilized by sodium cholate against glutamate-induced neurotoxicity[J].J Nanosci Nanotechnol，2014，14（11）：8365-8371.

[15]Xiong Y，Mahmood A，Meng Y，et al.Delayed administration of erythropoietin reducing hippocampal cell loss，enhancing angiogenesis and neurogenesis， and improving functional outcome following traumatic brain injury in rats：comparison of treatment with single and triple dose[J].J Neurosurg，2010，113（3）：598-608.

[16]張士永，高天，孫劍，等.血漿同型半胱氨酸水平與腦梗死的相關(guān)性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（11）：78-79.

[17]Holmes MV，Newcombe P，Hubacek JA，et al.Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype，homocysteine，and stroke risk：a meta-analysis of genetic studies and randomised trials[J].Lancet，2011，378（9791）：584-594.

[18]付平，陳肖蕾.合理應(yīng)用人促紅素治療腎性貧血[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2012，32（12）：900-902.

[19]Hasegawa T，Zhao J，F(xiàn)uller DS，et al.Erythropoietin Hyporesponsiveness in Dialysis Patients：Possible Role of Statins[J].Am J Nephrol，2017，46（1）：11-17.

收稿日期：2020-06-16;修回日期：2020-06-27

編輯/肖婷婷