奧扎格雷鈉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死的療效評價及對血清TNF-a、IL-6和hs-CRP水平的影響

李文+蔡忠平+勞文成

摘 要 目的：探究奧扎格雷鈉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死的臨床療效及對患者血清TNF-a、IL-6和hs-CRP水平的影響。方法：回顧性分析2013年1月—2015年6月我院收治的急性腦梗死患者72例，根據(jù)治療方式的不同，分為研究組38例和對照組34例。對照組給予脫水降壓、抗血小板凝聚、腦細胞保護及對癥支持等常規(guī)治療及奧扎格雷氯化鈉注射液治療，研究組在對照組的基礎上加用疏血通注射液。比較兩組患者的臨床療效、不良反應以及治療前后血清TNF-a、IL-6和hs-CRP水平的變化。結果：研究組治療的總有效率和ADL評分為84.21%和（78.43±8.75）分，對照組為67.64%和（66.54±10.12）分（P<0.05）；研究組治療7 d、14 d后血清TNF-α、IL-6及hs-CRP的含量分別為（2.21±0.36）ng/L和（1.86±0.44）ng/L、（54.75±3.25）pg/L和（42.36±3.62）pg/L及（7.53±3.22）mg/L和（3.19±1.90）mg/L，而對照組分別為（2.63±0.42）ng/L和（2.14±0.39）ng/L、（60.61±3.69）pg/L和（55.73±3.16）pg/L及（10.46±3.41）mg/L和（6.23±2.94）mg/L（P<0.05）。結論：奧扎格雷鈉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死療效確切，不良反應少，且還能顯著降低急性腦梗死患者血清TNF-a、IL-6和hs-CRP水平，抑制患者機體內(nèi)的炎癥反應。

關鍵詞 奧扎格雷鈉 疏血通 急性腦梗死 血清細胞因子

中圖分類號：R743.33； R286 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533（2016）17-0028-03

Evaluation of the efficacy of sodium ozagrel combined with Shuxuetong injection in the treatment of acute cerebral infarction and their effect on serum TNF-α， IL-6 and hs-CRP levels*

LI Wen， CAI Zhongping， LAO Wencheng（Department of Internal Medicine， Agricultural Reclamation Second Hospital of Zhanjiang City，Guangdong Province， Zhanjiang 524272， China）

ABSTRACT Objective： To explore the clinical efficacy of sodium ozagrel combined with Shuxuetong injection in the treatment of acute cerebral infarction and their effect on serum TNF-α， IL-6 and hs CRP levels. Methods： Seventy-two cases of patients with acute cerebral infarction were retrospectively analyzed and divided into a study group （38 cases） and a control group （34 cases） based on the differences of the treatment methods. The control group was treated by conventional treatments including dehydration， antihypertension， anti-platelet aggregation， protection of brain cells， symptomatic and supportive treatment and ozagrel while the study group with Shuxuetong injection on the basis of the control group. The clinical efficacy and adverse reactions and the changes of serum TNF-α， IL-6 and hs-CRP levels were compared between two groups. Results： The total effective rate and ADL scores were 84.21% and （78.43 + 8.75） in the study group and 67.64% and （66.54 + 10.12） in the control group （P<0.05）. The contents of serum TNF- alpha， IL-6 and hs-CRP were （2.21 + 0.36） ng/L and （1.86 + 0.44）， （54.75±3.25） pg/L and （42.36±3.62） pg/L as well as （7.53±3.22） mg/L and （3.19±1.90） mg/L in the study group and （2.63±0.42） ng/L and（2.14±0.39） ng/L， （60.61±3.69） pg/L and （55.73±3.16） pg/L as well as （10.46±3.41） mg/L and （6.23±2.94） mg/L in the control group 7 and 14 days after treatment， respectively （P<0.05）. Conclusion： The clinical efficacy of sodium ozagrel combined with Shuxuetong injection in the treatment of acute brain infarction is clear. They possess less adverse reactions and can significantly reduce the serum TNF-α， IL-6 and hs-CRP levels and inhibit the inflammatory reaction in patients.

摘 要 心力衰竭患者常合并室性心律失常，二者可以互為因果形成惡性循環(huán)，病情進展迅猛、病死率較高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，是心力衰竭患者常見的死亡原因之一。臨床治療包括緩解癥狀、基礎疾病治療和誘因治療、抗心律失常治療、阻止或延緩心室重塑、防止心肌損害進一步加重等多個方面，最終達到改善癥狀和降低死亡率的目的。

關鍵詞 心力衰竭 室性心律失常 進展

中圖分類號：R541.7； R972.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）17-0019-06

Progress in the diagnosis and treatment of patients with heart failure complicated with ventricular arrhythmia

QIN Fei11， JI Wenhui2，WANG Zhancheng1， FANG Ningyuan3（ 1. Department of Electrocardiogram， the Eighth Peoples Hospital of Shanghai， Shanghai 200235， China； 2. Department of Internal Medicine， Huajing Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200231， China； 3. Department of Geriatrics， Renji Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200001， China）

ABSTRACT Patients with heart failure are often complicated with ventricular arrhythmias and both can reinforce each other in a vicious cycle. The rapid progression and high mortality of this disease can seriously affect the quality of life of patients and it is also one of the common causes of death in patients with heart failure. The remission of symptoms， the treatment of the underlying disease and its incentives， the anti-arrhythmic therapy， the prevention or delay of ventricular remodeling and the prevention of the further aggravation of myocardial damage and so on are usually included in its clinical treatment so as to eventually achieve the goal of improving symptoms and reducing mortality.

KEY WORDS heart failure； ventricular arrhythmias； progress

心力衰竭的發(fā)病率逐年增加。在歐美等發(fā)達國家，心力衰竭的患病率為l%～2%，每年有40～58萬例的新診斷心力衰竭患者，目前有心力衰竭患者500～650萬人，5年存活率不到30%[1]。我國成人心力衰竭的發(fā)病率約0.9%，目前約有585 萬心力衰竭患者。因心力衰竭產(chǎn)生的醫(yī)療費用占醫(yī)療總支出的l%～2%，這一比例隨著人口老齡化還在增長[2]。心源性猝死或泵衰竭是慢性心力衰竭患者的主要死亡原因，30%～50%的死亡與心律失常和猝死有關，其中室性心律失常最為常見。心力衰竭顯著增加心臟性猝死及全因死亡，心力衰竭患者發(fā)生心臟驟停的危險性為普通人群的6～9 倍。了解心力衰竭合并室性心律失常的機制，掌握對于心力衰竭合并室性心律失常的預防、診斷和治療有助于降低這類患者的死亡率。本文對心力衰竭合并室性心律失常的機制、誘發(fā)因素、臨床診斷及治療方法等方面的進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 機械性因素

心臟存在機械-電反饋效應[3]。心力衰竭時，心肌細胞擴張導致不應期縮短，產(chǎn)生致心律失常基質(zhì)。心肌細胞肥大引起心肌細胞自律性增高、引起觸發(fā)活動而導致心律失常。

1.2 異常自律性/觸發(fā)

觸發(fā)活動是心律失常發(fā)生的重要機制，心力衰竭時心肌細胞的電生理變化有：L型Ca2+內(nèi)向電流增加、延遲整合電流Iks 和Ikh減少、Na+-Ca2+交換增加、舒張期心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度下降緩慢、Na+-K+泵功能降低[4-5]。Na+/Ca2+交換增強、肌漿網(wǎng)鈣泵功能下調(diào)引起的內(nèi)向電流增加是心力衰竭和心肌肥厚引起室性動作電位延長的主要原因[6]，肌漿網(wǎng)自發(fā)釋放Ca2+產(chǎn)生的瞬間Ca2+流是延遲后除極的基礎[7]。瞬間Ca2+流是通過Na+/Ca2+交換或Ca2+激活Cl-1通道排出細胞而產(chǎn)生的，進而產(chǎn)生延遲后除極 [4，7]，誘導觸發(fā)活動而產(chǎn)生折返性心動過速。

此外，心力衰竭時交感神經(jīng)活性增強，細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，導致Ca2+內(nèi)流和肌漿網(wǎng)Ca2+釋放增加、Ca2+-Na+交換增加，致短暫內(nèi)向Na+電流增加，形成晚期后復極。同時心力衰竭時室壁張力增加，局部心肌不應期縮短，也是導致室性心律失常的原因[8]。

1.3 折返

心力衰竭患者心肌細胞肥大、膠原纖維排列扭曲破裂導致單向阻滯或者傳導緩慢而引起折返性室性心律失常，進一步發(fā)展為惡性室性心律失常[9-10]?？p隙連接蛋白決定心肌傳導速度，心力衰竭時的心肌重構引起連接蛋白下調(diào)和縫隙連接分布紊亂是折返性心律失常的重要原因[11]。此外，心力衰竭時心肌細胞K+、Ca2+等離子通道和（或）受體的表達及其功能變化，導致心肌細胞電活動的不均一，特別是復極化的離散伴動作電位時限延長是心力衰竭發(fā)生心源性猝死的關鍵因素。

1.4 神經(jīng)激素與電解質(zhì)紊亂

交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)激活是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的主要因素，利尿劑、血管擴張劑和正性肌力等藥物可以增強該系統(tǒng)的活性。兒茶酚胺不僅通過提高自律性、引起觸發(fā)活動、改變傳導性和不應期導致折返而引起心律失常，還可直接引起中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)興奮，導致心律失常。

1.5 心肌缺血

心肌缺血時，電解質(zhì)紊亂、酸中毒、兒茶酚胺分泌增多或應用洋地黃和抗心律失常藥物等，可導致心肌局部傳導和不應期改變或自律性增加引起心律失常。

1.6 藥物作用

1.6.1 磷酸二酯酶抑制劑

該類藥物不僅加重心肌缺血和耗氧，還可增加細胞內(nèi)Ca2+濃度、促進cAMP循環(huán)，提高自律性，誘發(fā)或加重室性心律失常。雖然心力衰竭患者用米力農(nóng)治療后血流動力學有明顯改善，但持續(xù)性室性心動過速的發(fā)生和死亡率明顯增加[12]。

1.6.2 擬交感神經(jīng)藥

多巴酚丁胺、舒喘靈等擬交感神經(jīng)藥有增加室性心律失常和增加死亡率的作用。

1.6.3 地高辛

在心肌梗死后心力衰竭并伴有室性心律失常的患者中，用地高辛治療顯著增加死亡率[13]。洋地黃過量或中毒在臨床上較為常見，可誘發(fā)或加重各種異位的房性和室性心律失常以及各種程度的房室傳導阻滯，是洋地黃導致心力衰竭患者心律失常發(fā)生的主要原因。

1.7 遺傳因素

有家族性猝死史的患者，其后代猝死的幾率比一般人高80%。Ca2+等離子相關蛋白表達異常與遺傳性心律失常的發(fā)生相關。心力衰竭性室性心律失常的主要分子生物學特征主要是心肌鈣泵基因蛋白和（或）RNA升高[4]，多種調(diào)控蛋白突變與多型性室性心動過速的發(fā)生有關：RYR2是肌漿網(wǎng)上Ca2+釋放通道，控制肌漿網(wǎng)Ca2+的釋放，RYR2突變提高了配體與RYR2的結合能力和肌漿網(wǎng)對Ca2+變化的敏感性，降低Ca2+超載誘發(fā)Ca2+釋放所需的Ca2+ 閾濃度，導致心肌去極化時Ca2+經(jīng)細胞膜上L型 Ca2+通道進入細胞內(nèi)，激活RYR2通道，促使肌漿網(wǎng)Ca2+大量釋放引起心肌收縮[7， 14]，此外，心力衰竭患者都有不同程度的心肌細胞縫隙連接蛋白分布和數(shù)量的改變，縫隙連接蛋白由多基因家族編碼，其中CX43是心室肌細胞間電流的主要導體，縫隙連接蛋白減少能減慢心肌細胞的傳導速度[4]。以上變化導致心肌電活動及其傳導發(fā)生改變進而引起室性惡性心律失常。

2 心力衰竭時室性心律失常的檢出

2.1 心電圖

一項對冠心病左室功能不全者的研究[15]發(fā)現(xiàn)，左束支傳導阻滯及室內(nèi)傳導延遲增加了50%的心律失常發(fā)生率及死亡率，而右束支阻滯與心律失常及死亡無關。心電圖提示的心室肥厚是心律失常事件的單獨預測因子，但非持續(xù)性室速并不能預測冠心病患者發(fā)生持續(xù)性室速[16]。信號平均心電圖是心肌梗死后獨立于射血分數(shù)和室性異位活動的心臟猝死及持續(xù)性室速的預測因子，且結果不受一過性血流動力學變化的影響。研究顯示，信號平均心電圖、動態(tài)監(jiān)測以及射血分數(shù)這3項檢查均為獨立的預后預測指標，其中EF<40%是最強的預測因子，而且EF<40%合并信號平均心電圖異?？深A測34%的心律失常事件[17]。

2.2 電生理檢查

標準電生理方案可誘發(fā)室速或室顫的冠心病及心肌梗死后患者與不能誘發(fā)室速或室顫者相比，在之后2年內(nèi)室速的發(fā)生率明顯升高[18]。研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病左室功能不全（EF<40%）并伴非持續(xù)性室速的患者中，電生理檢查誘發(fā)室速或室顫是心臟事件最強的危險因素[14]。

3 心力衰竭合并心律失常的治療

3.1 治療觀念的演變

部分藥物雖然有明顯的抗心律失常作用，卻增加了患者的病死率，可能與這些藥物有不同程度的致心律失常作用有關，這一結果促使我們不再單純追求藥物短期的抗心律失常療效，而應該重點關注藥物的作用機制和不良反應以及對患者遠期預后的影響[18-19] 。最近又提出對室性心律失常的發(fā)病基質(zhì)進行干預，即心律失常上游治療這一新的理念 [19]。

3.2 病因及誘因治療

用藥物、手術及介入等多種方法積極治療高血壓、冠心病以及心臟瓣膜病和先天性心臟病等疾病，避免和控制感染、勞累、甲亢、貧血、情緒激動及靜脈輸入液體過多等誘因。

3.3 避免使用可誘發(fā)或加重心律失常的藥物

舒喘靈等擬交感藥和米力農(nóng)等磷酸二酯酶抑制劑可通過提高心肌細胞的自律性、改變傳導性和不應期等機制增加室性心律失常的發(fā)生，不宜用于充血性心力衰竭的長期治療。

3.4 糾正電解質(zhì)紊亂

心力衰竭患者的食納較差，再加限鹽和利尿劑的使用，容易出現(xiàn)低鉀、低鈉和低鎂血癥等電解質(zhì)紊亂，誘發(fā)或加重室性心律失常。

3.5 抗心律失常藥物的使用

3.5.1 I類抗心律失常藥

CAST研究[20]發(fā)現(xiàn)，對于心肌梗死后的心律失?；颊撸琁c類藥物不僅不能改善預后，反而增加患者的死亡率。Unverferth等[21]發(fā)現(xiàn)，Ic類抗心律失常藥對合并心律失常的擴張型心肌病患者的存活率無益處。

3.5.2 Ⅱ類抗心律失常物

β受體阻滯劑通過競爭性阻斷腎上腺受體、抑制交感神經(jīng)介導的觸發(fā)、減慢竇房結自律性等以及抗心力衰竭、抗缺血和抗高血壓作用機制發(fā)揮抗心律失常作用，并且能改善心功能、減少猝死的發(fā)生[22-23]，可以長期使用，是目前唯一有效改善心力衰竭合并室性心律失常預后的藥物。

3.5.3 Ⅲ類抗心律失常藥物

胺碘酮：以Ⅲ類藥作用為主，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類藥物的電生理效應，有研究顯示，胺碘酮能有效控制室性心律失常，不增加總體病死率，還可減少心肌梗死后心功能不全及缺血性擴張型心肌病患者的心臟猝死率[24]。但要注意長期應用胺碘酮時與其它藥物之間的相互作用以及對肺、肝、甲狀腺等器官的不良反應，相關研究報告，應用1年的不良反應發(fā)生率是14%，應用3年是28%，其中約10%是致命的，用小劑量給藥的方法可以減少不良反應的發(fā)生，而且部分病例用腎上腺皮質(zhì)激素治療有效。

索他洛爾：索他洛爾是一種兼有β受體阻滯作用的Ⅲ類抗心律失常藥，但在治療過程中有2%～4%的患者病情惡化[25]，此外，在充血性心力衰竭患者中也要謹慎使用。

伊布利特：是新一代的Ⅲ類抗心律失常藥，可特異性阻斷快成分外向鉀電流，還可對平臺期的Ca2+、Na+內(nèi)流發(fā)揮調(diào)控作用[26]，其最突出的作用是抑制心房肌傳導系統(tǒng)，能夠有效地轉(zhuǎn)復心房撲動、心房顫動，且效果顯著優(yōu)于胺碘酮和普羅帕酮等藥物[27]。它可能同胺碘酮一樣對室性心律失常有效。研究發(fā)現(xiàn)[28-29]，伊布利特可減慢心室率、延長心室肌的有效不應期，對室性心律失常也有效。

3.6 中藥治療

穩(wěn)心顆粒在心律失常特別是房性心律失常的治療中具有很好的療效[30]。有研究報道，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮[31]或美托洛爾[32]治療心力衰竭合并室性心律失常的總有效率達95%～97%，而且不良反應較少。

參松養(yǎng)心膠囊主要用于治療氣陰兩虛、心絡淤阻引起的冠心病，對室性心律失常以及心力衰竭合并室性心律失常具有良好的療效，不僅可以明顯改善患者的癥狀，還可以減少室性心律失常的發(fā)生，改善心功能，有效率可達88%～93%[33]。

3.7 非抗心律失常藥的應用

Omega-3多不飽和脂肪酸可減少心力衰竭患者的住院率和全因病死率，預防室性心律失常的發(fā)生。

他汀類藥物雖然不能直接改善心力衰竭患者的心功能，但可減少植入型心臟復律除顫器的放電頻率，這種作用可能是通過其改善心肌缺血作用所致，而并非其本身的抗心律失常作用[34]。

ACEI/ARB在慢性心力衰竭治療中的地位已不容置疑。ACEI/ARB還可通過降低交感神經(jīng)張力、拮抗血管緊張素II引發(fā)的心肌電活動異常、心肌細胞肥大和間質(zhì)纖維化以及延緩心室重構等多種機制發(fā)揮抗心律失常作用[35]。Sovari等[36]在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)室性心律失常及心臟性猝死事件發(fā)生率增加，且與心室肌連接蛋白43水平降低有關，加用ACEI/ARB后可逆轉(zhuǎn)上述結果。進一步研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可上調(diào)酪氨酸激酶表達水平、減少連接蛋白43、降低心肌細胞偶聯(lián)引發(fā)心律失常，加用酪氨酸激酶抑制劑后可改善上述結果，所以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可通過上調(diào)酪氨酸激酶水平誘發(fā)室性心律失常[37]。

螺內(nèi)酯的作用機制與ACEI/ARB相似，可通過降低交感神經(jīng)活性、升高鉀離子濃度、抗心肌纖維化、延緩心室重構等多種途徑發(fā)揮抗心律失常作用。

3.8 非藥物治療

多項臨床研究[38-39]證明了植入型心臟復律除顫器（ICD）對缺血性或非缺血性心肌病伴左室功能不全患者的益處。相比于傳統(tǒng)的抗心律失常藥物治療，ICD可使心力衰竭患者的死亡率下降23%～55%，但是，以上研究中只有不到50%的患者服用了β受體阻滯劑，如進一步優(yōu)化藥物治療后ICD改善生存率的優(yōu)勢可能會更明顯。在擴張型心肌病患者中，低EF和非持續(xù)性室速是猝死的危險因素，藥物治療效果不佳，ICD是一種有效預防猝死的方法，特別是伴暈厥的患者更推薦ICD治療。但也應注意，ICD只能終止室性心動過速和心室纖顫，不能減少室性心律失常的發(fā)作頻率，并且會有異常放電現(xiàn)象，引發(fā)惡性心律失常。

ICD在心力衰竭伴持續(xù)性室速患者的二級預防中作用也得到確認[40]，可使死亡率下降約30%，而且在NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，LVEF<35%，年齡>70歲的高危人群中的作用更為明顯。

心臟再同步化治療已被證明能改善血流動力學、增加EF、增強活動耐力、改善生活質(zhì)量[41]。心功能嚴重受損且QRS波增寬的患者，雙心室起搏可以減少死亡率和心衰發(fā)作住院率，在一個對NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ級、EF<35%患者的研究中，其QRS波寬度>160 ms（或者至少120 ms且合并其它心室傳導異常），雙心室起搏能有效減少猝死率。

射頻消融治療對于心肌梗死和心肌病導致的左室功能不全以及束支折返性室速者有效，冠心病伴左室射血分數(shù)（LVEF）低以及進展性器質(zhì)性心臟病尤其是心肌梗死后的患者，室速的發(fā)生率較高，而且多形性的室速較常見，死亡率也較高，在這些患者中，室速可能起源于心肌內(nèi)較廣泛的部位，傳統(tǒng)的射頻消融成功率較低。新的三維標測系統(tǒng)可進行心臟解剖的重建及建立其與電生理基質(zhì)之間的關系，該系統(tǒng)允許在竇律時進行心律失常的基質(zhì)標測，有利于消融成功[42]。

對于反復發(fā)作且抗心律失常藥物治療無效的室速，可選擇進行外科消融或者切除致心律失常病灶。心肌梗死后較大的室壁瘤常導致血流動力學的惡化并且誘發(fā)嚴重的室性心律失常，室壁瘤切除術能改善心臟功能，與電生理標測指導的致心律失常心肌切除術結合，可以消除伴隨的室速。

經(jīng)皮腎去交感神經(jīng)導管射頻消融術治療心力衰竭伴電風暴可顯著抑制室性心律失常，可能與其降低去甲腎上腺素濃度、抑制交感神經(jīng)張力有關[43]。動物實驗表明，脊髓電刺激可對室性心律失常發(fā)揮拮抗作用，這可能與其改變心臟固有神經(jīng)觸發(fā)活動、抑制心肌缺血部位神經(jīng)元的興奮性、降低缺血再灌注心肌的復極化水平、減少心率變異性及T波電交替有關[44]。Grimaldi等[45]首次將其應用于臨床試驗，對其抗室性心律失常作用進行了證實。

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