一例用替考拉寧治療屎腸球菌血流感染患者的治療藥物監(jiān)測

羅軼凡，任利翔，姜明燕*

(1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部，沈陽 110001；2.沈陽化工研究院有限公司安全評價中心，沈陽 110021)

替考拉寧(teicoplanin)是由特定的游動放線菌經(jīng)發(fā)酵、提取后得到的糖肽類抗生素，是一種由多個化學結(jié)構(gòu)相似的化合物組成的抗生素混合物，主要通過干擾肽聚糖的合成過程來抑制細菌細胞壁的合成，從而抑制細菌的生長[1-2]。替考拉寧對多種厭氧和需氧的G+菌均有抗菌活性，其抗菌譜與萬古霉素相似[3]。替考拉寧主要用于治療各種嚴重的G+菌感染，包括皮膚和軟組織感染、泌尿道感染、呼吸道感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎及持續(xù)不臥床腹膜透析相關(guān)性腹膜炎[4-5]。在替考拉寧的使用過程中，治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)非常重要，本文報道一例在使用替考拉寧治療屎腸球菌血流感染時連續(xù)進行了TDM的患者，為臨床合理使用替考拉寧提供參考。

1 病例資料

患者，男，56歲，身高171 cm，體質(zhì)量78 kg，因“腹脹10 d，發(fā)熱9 d，呼吸困難8 d”為主訴入住中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，未在意，9 d前發(fā)熱，最高體溫(Tmax)40 ℃，伴寒戰(zhàn)、腹瀉及嘔吐，嘔吐物為宿食，無咳嗽、咳痰。8 d前出現(xiàn)呼吸困難，于當?shù)蒯t(yī)院就診，肺部CT提示有炎癥性改變，血常規(guī)提示血小板減少，予升血小板、補液等對癥支持治療。為進一步治療，于本院急診完善相關(guān)檢驗、檢查，提示重癥肺炎、血小板減少、肝功能異常、腎功能不全、Ⅰ型呼吸衰竭，予以吸氧、抗炎、保肝、補液、升血小板等對癥支持治療，多普勒超聲：肝左葉回聲不均，范圍約5.6 cm×4.0 cm，蜂窩狀，界限不清?；颊? d前突發(fā)房顫，心率184次/min，予去乙酰毛花苷和胺碘酮治療后好轉(zhuǎn)。近兩日，患者再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，Tmax40 ℃，遂轉(zhuǎn)入感染科治療?；颊呒韧w健，否認糖尿病、高血壓、肝炎、結(jié)核病病史?；颊咦陨∫詠盹嬍场⑺卟?，小便基本正常，大便干燥，體質(zhì)量未見明顯變化。患者在感染科住院期間的重要臨床信息和治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalization WBC：白細胞計數(shù)；NE：粒細胞計數(shù)；N：中性粒細胞占比；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；ALB：血 清白蛋白；TBIL：總膽紅素；DBIL：直接膽紅素；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；CRP：C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；Tmax：最高體溫

2 血樣采集及血藥濃度測定方法

采集患者靜脈滴注替考拉寧后的血樣約5 ml，置于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，采用HPLC法測定，色譜條件如下：ODS Hypersil色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相為乙腈-0.01 mol/L磷酸二氫鈉水溶液(pH=2.3，27∶73)；流速1.2 ml/min；檢測波長215 nm；柱溫40 ℃；進樣量20 μl。

3 討 論

替考拉寧口服不吸收，靜脈和肌內(nèi)注射均有較好的耐受性，臨床多采用靜脈滴注給藥。替考拉寧的血漿蛋白結(jié)合率較高，約為90%～95%。給藥后主要分布在肺、心肌和骨組織中，由于其組織穿透性好，除上述組織外，在腹腔、肝、膽、腎及皮膚組織也能達到有效濃度。替考拉寧消除半衰期較長，可達47～100 h，由于其主要以原型經(jīng)腎排泄，因此對于腎功能不全者或是當患者出現(xiàn)腎功能障礙時消除半衰期會進一步延長。反映替考拉寧抗菌療效的藥動學(PK)/藥效學(PD)指標為24 h血藥濃度-時間曲線下面積與最小抑菌濃度的比值(AUC0～24 h/MIC)。對于一般感染，AUC0～24 h/MIC≥125即可達到較好的療效；但當治療血流感染、重癥肺炎、感染性心內(nèi)膜炎等重癥感染時，需要AUC0～24 h/MIC≥345才能達到治療效果[6]。

研究表明，替考拉寧谷濃度與其臨床療效之間有較好的相關(guān)性[7]。為確保療效，藥品說明書建議其谷濃度應(yīng)≥10 mg/L，而對于心內(nèi)膜炎或其他重癥感染，谷濃度應(yīng)達到15～30 mg/L。WANG等[8]在中國進行的一項單中心回顧性研究中，采用Logistic回歸分析確定G+球菌感染患者替考拉寧谷濃度與臨床治療成功率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示當替考拉寧谷濃度達10 mg/L時，其臨床治療成功率為79.4%。

在本例患者的治療中，考慮到肝膿腫病原體多為G-桿菌，在急診治療期間給予碳青霉烯類藥物進行抗菌治療。由于該患者近期無抗生素暴露，故在應(yīng)用初期療效較好，體溫出現(xiàn)下降，病情緩解，但患者于2017-12-02體溫持續(xù)升高并出現(xiàn)持續(xù)高熱。進行病原學檢查，血培養(yǎng)回報為腸球菌，且患者病情未好轉(zhuǎn)，考慮為混合菌感染，故在給予亞胺培南西司他丁鈉治療的基礎(chǔ)上加用替考拉寧?？紤]到該例患者應(yīng)用替考拉寧參考劑量可能無法達到有效谷濃度[9]，因此選用初始負荷劑量800 mg，q12 h，5 d后改為800 mg，qd。用藥6 d后患者發(fā)熱緩解，替考拉寧用藥第15天患者體溫降至正常，此后體溫平穩(wěn)。該例患者在應(yīng)用替考拉寧治療過程中定期進行TDM，達到了較好的治療效果，同時未發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADRs)。一項對英國TDM中心13年間監(jiān)測的替考拉寧血藥濃度數(shù)據(jù)進行回顧性分析的研究結(jié)果也顯示，TDM的開展顯著降低了替考拉寧暴露不足的比例，同時也把潛在的引起毒性反應(yīng)的比例控制在了較低的水平[10]。因此，臨床在應(yīng)用替考拉寧治療的同時進行TDM，并隨時根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量，有助于保證治療效果，預防ADRs的發(fā)生。