熊去氧膽酸聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床觀察

李飛飛 顏笑健

(溫州醫(yī)科大學(xué) 溫州 325000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)作為一種妊娠期所特有的嚴(yán)重并發(fā)癥，一般出現(xiàn)在中晚期，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，并以無損傷性皮膚瘙癢為先發(fā)癥狀，隨之發(fā)生以膽汁酸升高為主的臨床表現(xiàn)，若不能及時(shí)有效的控制，易導(dǎo)致早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等諸多不良妊娠結(jié)局[1]。目前臨床上一般會(huì)以熊去氧膽酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸(SAMe)、地塞米松(DXMS)等一線治療藥物，且在臨床治療層面上，聯(lián)合用藥的療效更為確切，均要優(yōu)于一般的單一用藥，但對于其分子層面上作用機(jī)制的分析，現(xiàn)報(bào)道較少[2]。本研究采用UDCA聯(lián)合SAMe的治療方式，對ICP患者取得了較為理想的效果，并對其血清炎性細(xì)胞因子的影響進(jìn)行了系統(tǒng)分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

觀察病例為我院于2017年7月～2019年10月收治的ICP患者111例，按就診順序隨機(jī)分為觀察組與對照1組、對照2組各37例，3組病例在一般情況比較(包括：年齡、孕周、病程、妊娠次數(shù)等情況)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[3]對于ICP的診斷；(2)屬于妊娠中晚期；(3)存在皮膚瘙癢或黃疸的表現(xiàn)；(4)肝功能指標(biāo)存在異常；(5)年齡≥18歲，且生命體征穩(wěn)定；(6)15d內(nèi)未服用相關(guān)性藥物；(7)無明顯的消化道癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕周>37周，隨時(shí)會(huì)發(fā)生妊娠終止；(2)雖存在皮膚瘙癢的表現(xiàn)，但是由藥疹、過敏、皮膚敏感等情況所引發(fā)；(3)雖存在黃疸或肝功能異常的表現(xiàn)，但是由于膽石癥、病毒性肝炎、慢性肝病等情況所引發(fā)；(4)存在妊娠期高血壓、糖尿病、母體或胎兒感染性疾病等情況；(5)存在有明顯的精神狀態(tài)異常；(6)存在心、肺、腎等多種臟器功能不全。

1.3 治療方法

基礎(chǔ)治療：主要包括吸氧(30min/次，bid)、胎心監(jiān)護(hù)(bid)、B超檢查等，并給予靜脈滴注能量合劑(三磷腺苷40mg、維生素C 2g、輔酶A 100U)，將其加入500mL的5%葡萄糖溶液中，qd。

對照1組：在除基礎(chǔ)治療的外，加用熊去氧膽酸膠囊(由Losan Pharma GmbH生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20181059，商品名為優(yōu)思弗)，劑量為250mg/次，口服，bid。

對照2組：在除基礎(chǔ)治療的外，加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片(由Abbott S.r.l生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20150629，商品名為思美泰)，劑量為500mg/次，口服，bid。

觀察組：在除基礎(chǔ)治療的外，加用熊去氧膽酸膠囊與丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片，方法參照對照1組與對照2組。

3組病人均進(jìn)行2周的治療，在治療前后進(jìn)行2次隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評定

(1)瘙癢評分標(biāo)準(zhǔn)[4]：0分：無瘙癢癥狀；1分：偶爾出現(xiàn)瘙癢癥狀；2分：間歇性出現(xiàn)瘙癢癥狀，但無明顯的癥狀波動(dòng)；3分：間歇性出現(xiàn)瘙癢癥狀，有明顯的癥狀波動(dòng)；4分：存在持續(xù)性瘙癢癥狀，且日夜無輕重變化。

(2)肝功能指標(biāo)：主要包括血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等。

(3)分子性指標(biāo)：主要包括磷脂轉(zhuǎn)移蛋白(PLTP)、白介素-12(IL-12)、白介素-18(IL-18)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組瘙癢及肝功能情況的比較

與治療前相比，對照1組與對照2組各項(xiàng)均只有一定改善的降低(P<0.05)，而觀察組各項(xiàng)均有顯著的降低(P<0.01)，且觀察組的降低程度均要優(yōu)于對照1組或?qū)φ?組(P<0.05)，見表1。

2.2 3組分子性指標(biāo)的比較

與治療前相比，對照1組與對照2組各項(xiàng)均只有一定程度的降低(P<0.05)，而觀察組各項(xiàng)均有顯著的降低(P<0.01)，且觀察組的降低程度均要優(yōu)于對照1組或?qū)φ?組(P<0.05)，見表2。

表1 3組瘙癢及肝功能情況的比較

表2 3組分子性指標(biāo)的比較

3 討論

UDCA作為一種臨床中常用的親水性二羥基膽基酸，具有較為明顯的護(hù)肝作用，是治療ICP的首選藥物之一，能夠在降低細(xì)胞毒性與提高轉(zhuǎn)運(yùn)功能的同時(shí)誘導(dǎo)胎兒肝膽系統(tǒng)的成熟穩(wěn)定。SAMe作為一種普遍存在于人體肝臟組織中的生物活性物質(zhì)，具有較為明顯的護(hù)肝作用，能夠在增強(qiáng)其對膜流動(dòng)性的同時(shí)提高其解毒功能[5]。同時(shí)本項(xiàng)研究亦證實(shí)，對照1組與對照2組所采用的治療方式，在治療ICP時(shí)，在改善臨床癥狀與分子性指標(biāo)的方面，均要優(yōu)于本組治療前的水平，提示UDCA與SAMe在整個(gè)治療過程中，有著無可替代的重要作用。

同時(shí)本項(xiàng)研究亦從分子層面進(jìn)行探討，在脂蛋白代謝過程中，PLTP的過度表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致膽固醇與低密度脂蛋白的分泌相對增加，高密度脂蛋白的分泌相對降低，造成肝代謝的負(fù)擔(dān)。而IL-12與IL-18作為炎性細(xì)胞因子，其表達(dá)的提高，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性的肝臟炎性反應(yīng)，引發(fā)肝細(xì)胞免疫性損害。兩者均可對肝臟功能及預(yù)后起到一定程度的預(yù)估作用，抑制兩者的分泌或表達(dá)程度，對于妊娠結(jié)局有著一定的正向作用[6]。

綜上所述，采用UDCA與SAMe聯(lián)合的治療方式，在治療ICP時(shí)，與單純采用一種藥物治療的方式相比，不論是在瘙癢評分方面，還是在肝功能指標(biāo)方面，其療效均較為確切，同時(shí)在分子性指標(biāo)方面，觀察組的改善情況亦較為理想，且分子性指標(biāo)的改善情況與臨床癥狀呈現(xiàn)正向相關(guān)性，會(huì)隨著臨床癥狀的改善而恢復(fù)，為UDCA與SAMe治療ICP提供理論基礎(chǔ)。