恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷超重及肥胖2型糖尿病的臨床觀察

劉向陽，曹宏偉，賴敬波，房玉杰，黃新喜，李曉苗

近20年來，我國經(jīng)濟取得了高效發(fā)展，國民的物質(zhì)生活發(fā)生了巨大變化，隨之而來的是以肥胖和2型糖尿病(T2DM)為主的代謝綜合征的高發(fā)。2015年調(diào)查顯示，我國18歲及以上成人超重率為30.1%，肥胖率為11.9%[1]。最新流行病學調(diào)查顯示，我國成年人中，糖尿病的總體患病率為10.9%，糖尿病前期患病率為35.7%[2]。然而，在超重及肥胖T2DM的治療過程中，選擇能夠有效減輕體重的降糖藥物，將會取得更大的心血管及腎臟獲益[3]。恩格列凈屬于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑，主要通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收而發(fā)揮降糖作用，降糖的同時通過滲透性利尿及熱量損失，達到減輕體重的效果[4]。但是，該藥在我國的臨床使用經(jīng)驗有限，本研究采用恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷超重及肥胖T2DM，旨在探討其臨床療效及對胰島β細胞功能的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月—2019年5月在我院就診的80例T2DM患者作為研究對象。①納入標準：確診T2DM在1個月以上；年齡18～70歲；未使用任何治療糖尿病藥物，但已經(jīng)開始飲食運動控制；體重指數(shù)(BMI)24.0～33.0 kg/m2，空腹血糖(FBG)<11.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)7.5%～10.5%。②排除標準：1型糖尿病；合并中重度心、肝、腎疾病者；有糖尿病嚴重并發(fā)癥，須密切門診觀察或住院治療的患者；近1個月發(fā)生泌尿系統(tǒng)或者生殖系統(tǒng)感染者。將患者通過計算機隨機分為觀察組40例和對照組40例。觀察組男29例，女11例；年齡(47.9±11.6)歲；BMI(27.6±5.4)kg/m2。對照組男28例，女12例，年齡(48.1±12.2)歲，BMI(27.3±5.9)kg/m2。2組性別、年齡、BMI等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，入選患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 2組在入組時均給予糖尿病相關(guān)知識教育，指導飲食、運動管理的策略與方法，培訓自我血糖監(jiān)測。對照組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20023370)0.5 g口服，3/d。觀察組給予二甲雙胍(用法用量同對照組)聯(lián)合恩格列凈(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準字：J20171073)10 mg口服，1/d。2組均每4周隨訪1次，共治療16周。

1.3觀察指標 分別于治療前和治療后采用VARIANTⅡ型高壓液相儀(美國伯樂公司)檢測HbA1c；MAGLUMI 4000型全自動化學發(fā)光免疫分析儀(廈門海菲生物技術(shù)有限公司)檢測空腹胰島素(FINS)。采用校正簡化的MDRD公式計算腎小球濾過率(eGFR)，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5，穩(wěn)態(tài)模型β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×FINS/(FBG-3.5)。應(yīng)用7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)測定FBG、餐后2 h血糖(2 hBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝腎功能等生化指標。并測量患者體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。

2 結(jié)果

2.1血糖及胰島功能變化 治療后，2組FBG、2 hBG、HbA1c、HOMA-IR較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05，P<0.01)。治療后，2組HOMA-β較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 2組T2DM患者治療前后血糖及胰島功能比較

2.2體重、血壓、血脂及eGFR水平變化 治療后，2組體重和TG水平較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05，P<0.01)。治療后，2組eGFR水平較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05，P<0.01)。治療后，觀察組SBP和DBP降均明顯低于治療前和對照組(P<0.01)。其余指標組內(nèi)和組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組T2DM患者治療前后體重、血壓、血脂及eGFR水平比較

2.3不良反應(yīng) 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療過程中均未出現(xiàn)泌尿和生殖系統(tǒng)感染事件，也未發(fā)生骨折事件。出現(xiàn)腹脹、惡心癥狀患者均為輕中度，臨時調(diào)整二甲雙胍劑量后好轉(zhuǎn)。見表3。

表3 2組T2DM患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

隨著物質(zhì)日益豐富與靜態(tài)生活方式的流行，我國T2DM的患病率不斷升高，已經(jīng)成為世界上糖尿病患者最多的國家，并且發(fā)病年齡越來越年輕化[2]。而且與糖尿病同時伴隨的肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、高尿酸血癥、動脈粥樣硬化都是產(chǎn)生心血管及腎臟并發(fā)癥的主要病因[1]。針對中國患者的3B研究證實，有72%的中國T2DM患者合并心血管危險因素，包括高血糖、血脂紊亂和高血壓[5]。有研究結(jié)果顯示，糖尿病會大大增加中國成人的死亡風險，以心血管疾病死亡為主，占比達49%[6]。因此，應(yīng)該把治療糖尿病的出發(fā)點和落腳點放在預防和控制心血管系統(tǒng)并發(fā)癥上，在選擇降血糖藥物時，首先選擇具有良好控制血糖作用，而且能夠有效降低血壓和減輕體重的藥物[7]。二甲雙胍是主要的治療糖尿病藥物，能減輕胰島素抵抗和降低體重，但其胃腸道不良反應(yīng)較大，很多患者難以耐受，同時面臨著胰島β細胞功能進行性減退的問題，影響治療效果[8]。

恩格列凈屬于SGLT2抑制劑，主要通過特異性抑制表達于腎臟的SGLT2活性，減少葡萄糖在腎臟的重吸收，使尿液中的葡萄糖排泄增加，從而降低血糖水平[9]。這種降糖機制不依賴于胰島β細胞功能和胰島素抵抗，在降糖的同時通過滲透性利尿以及熱量消耗，還可以有效地減輕體重[4]。本研究結(jié)果顯示，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療16周后，患者的FBG、2 hBG、HbA1c等指標較對照組明顯下降，治療達標率顯著高于對照組，顯示出了良好的降糖效果；通過FINS和FBG所計算的HOMA-β、HOMA-IR在2組均所有改善，而觀察組明顯優(yōu)于對照組，說明恩格列凈能夠調(diào)節(jié)胰島素分泌和改善胰島β細胞的功能，可以從病理生理學方面控制糖尿病。彭灣灣和薛君力[10]研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈聯(lián)合胰島素治療肥胖T2DM患者，在有效降低血糖的同時，還可減少胰島素用量、改善胰島β細胞功能，與本研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組的體重、DBP、SBP、TG水平均較治療前所有降低，觀察組降低幅度明顯優(yōu)于對照組。國外一個持續(xù)24周的隨機對照試驗研究顯示，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍可使體重降低2.46 kg，并且有效降低血壓[11]。另外，本研究結(jié)果還顯示，治療后，eGFR的升高水平在觀察組明顯優(yōu)于對照組，提示恩格列凈有可能存在獨立于降糖之外的微血管保護作用，其機制可能是類似于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，能夠降低腎小球囊內(nèi)壓從而發(fā)揮降壓作用[12]。劉天碧等[13]對23篇系統(tǒng)評價和Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能顯著降低主要心血管不良事件和低血糖的風險，并可提高eGFR。提示在臨床工作中恩格列凈與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用對于糖尿病腎病患者可能會有更大獲益。有研究亦證實，恩格列凈可全面降低血糖水平，降低38%的心血管死亡風險，而且對于eGFR>45 ml/(min·1.73 m2)的患者無須調(diào)整劑量，長期安全性良好[14]。因此，《中國2型糖尿病防治指南》(2017年版)和《T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應(yīng)用專家共識》推薦，恩格列凈是伴發(fā)動脈硬化性心血管疾病患者的優(yōu)選降糖藥[15]。

本研究沒有發(fā)現(xiàn)TC、HDL-C、LDL-C有意義的變化，可能由于樣本量較少、觀察時間短，需要進一步大規(guī)模研究觀察。本研究中所有患者均未出現(xiàn)泌尿和生殖系統(tǒng)感染事件，說明恩格列凈安全性良好[16]。也與篩選患者時詢問并排除有相關(guān)病史的患者、同時進行用藥安全教育有關(guān)系，提示在臨床治療中應(yīng)該有預見性的提醒和篩選患者[17]。

綜上所述，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療超重及肥胖T2DM患者的效果顯著，能夠改善胰島β細胞分泌功能，具有降低血壓及體重的作用，還可能有潛在的心血管及腎臟方面獲益，安全性和耐受性良好。