百令膠囊聯(lián)合辛伐他汀對(duì)2型糖尿病腎病患者氧化與抗氧化失衡及炎性介質(zhì)水平的影響

王東春，肖 紅，舒 琴，閔 凡，朱萬(wàn)勝

糖尿病腎病是糖尿病最為常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，病理表現(xiàn)為腎小球硬化，是導(dǎo)致終末期腎臟疾病和糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。2型糖尿病是一種自身免疫與低度炎癥性疾病，在整個(gè)糖尿病腎病發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[2]。采取有效措施改善患者微炎癥狀態(tài)、脂代謝異常、糾正氧化與抗氧化失衡，是治療2型糖尿病腎病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。辛伐他汀可抑制肝臟合成膽固醇，降低患者體內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇的含量，同時(shí)還具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能，然而單獨(dú)的辛伐他汀治療雖可改善患者臨床癥狀，但在改善患者腎功能指標(biāo)、調(diào)節(jié)氧化與抗氧化平衡方面具有一定的局限性[4-5]。百令膠囊主要成分為人工蟲(chóng)草菌粉，廣泛應(yīng)用于慢性腎臟疾病的治療，可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增生，抑制腎小球系膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖[6]。本研究聯(lián)合使用百令膠囊與辛伐他汀治療2型糖尿病腎病，并與單獨(dú)辛伐他汀治療進(jìn)行比較，闡述聯(lián)合用藥的價(jià)值，具體內(nèi)容報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2018年9月我院治療的2型糖尿病腎病患者90例，根據(jù)治療方式分為A組和B組，每組45例。其中A組男25例，女20例；年齡53～79(61.95±5.62)歲；病程6～18(11.68±3.52)年；Mogenson糖尿病腎病分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期14例。B組男24例，女21例；年齡54～77(61.76±5.53)歲；病程5～20(11.53±3.66)年；Mogenson糖尿病腎病分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期13例。2組性別、年齡、病程、Mogenson糖尿病腎病分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合世界衛(wèi)生組織推薦的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及Mogenson糖尿病腎病診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[7]；血糖控制良好；可逆加劇因素如酸中毒、感染、電解質(zhì)紊亂等得到有效控制；無(wú)感染性疾病或血液系統(tǒng)疾??；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病患者；合并其他原發(fā)性腎臟疾病或腎臟損傷；合并嚴(yán)重的心力衰竭或肝臟疾??；合并心、腦血管系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥及精神疾病；長(zhǎng)期服用抗氧化劑等影響氧化應(yīng)激水平的藥物；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；臨床資料不全。

1.4治療方法 2組均接受糖尿病的基礎(chǔ)治療方案，進(jìn)行飲食控制與運(yùn)動(dòng)療法，口服降糖藥物或皮下注射胰島素，控制空腹血糖(FBG)<7.2 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%。B組給予辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J201850007)20 mg口服，1/d。A組在B組的基礎(chǔ)上加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036)1.0 g口服，3/d。2組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：①顯效：患者臨床癥狀與體征消失，24 h尿蛋白排泄率較治療前降低≥40%；②有效：患者臨床癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白排泄率較治療前降低10%～39%；③無(wú)效：患者臨床癥狀與體征未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白排泄率較治療前降低<10%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5.2腎功能指標(biāo)：2組分別于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，真空采血管抗凝，常溫下離心機(jī)離心10 min，轉(zhuǎn)速設(shè)置為3000 r/min，分離血清，-20℃條件下保存待檢，測(cè)定血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine, Scr)、血清胱抑素C(cystatin C, Cys C)含量。

1.5.3氧化物及抗氧化物水平檢測(cè)：測(cè)定患者治療前后血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量，并檢測(cè)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)與活性氧(reactive oxygen species, ROS)的活性。

1.5.4炎性介質(zhì)水平檢測(cè)：測(cè)定患者治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)含量。

1.5.5不良反應(yīng)：詳細(xì)記錄2組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 A組臨床治療總有效率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組2型糖尿病腎病患者臨床療效比較(例)

2.2腎功能指標(biāo)比較 治療前，2組Cys C、Scr、BUN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組Cys C、Scr、BUN水平較治療前明顯降低，A組明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組2型糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3氧化物及抗氧化物水平比較 治療前，2組SOD、MDA、GSH-Px、ROS水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組SOD水平和GSH-Px活性較治療前明顯升高，且A組明顯高于B組(P<0.05)；2組MDA水平和ROS活性較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組2型糖尿病腎病患者治療前后氧化物及抗氧化物水平比較

2.4炎性介質(zhì)水平比較 治療前，2組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組2型糖尿病腎病患者治療前后炎性介質(zhì)水平比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組2型糖尿病腎病患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

3 討論

2型糖尿病患者由于長(zhǎng)期高血糖和脂代謝紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞功能被破壞，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)加強(qiáng)，使血小板膜蛋白發(fā)生非酶糖化，造成血小板的黏附及聚集，致使腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變；引起腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎臟灌注不足，尿蛋白含量增加，刺激腎小球及間質(zhì)的進(jìn)行性硬化和損傷，加重腎功能的惡化，導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生[9-12]。

辛伐他汀是臨床上常用的一種還原酶抑制劑，可有效抑制肝臟膽固醇的合成，同時(shí)增加肝臟低密度脂蛋白膽固醇受體含量，加強(qiáng)其向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，調(diào)節(jié)脂代謝；與此同時(shí)辛伐他汀還具有抗炎、抗血栓形成以及抗氧化作用等，能減少腎小球、腎小管中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低糖尿病腎病患者尿蛋白量，發(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)[13-15]。百令膠囊是發(fā)酵冬蟲(chóng)夏草菌絲體干粉制劑，主要成分包括腺苷、甘露醇、多種氨基酸、麥角醇、維生素以及微量元素等，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、減少蛋白尿、降低血脂和改善腎功能的藥理活性[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)與臨床實(shí)踐證明，百令膠囊可降低糖尿病大鼠腎臟重量，延緩腎小球基底膜增厚和足突融合，保護(hù)腎臟功能[17-18]。百令膠囊協(xié)同辛伐他汀可促進(jìn)患者體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成代謝以及氨基酸的利用，促進(jìn)正氮平衡，糾正腎病患者血漿必需氨基酸缺乏現(xiàn)象，改善受到損傷的腎小管功能，抑制腎小管萎縮以及腎間質(zhì)纖維化，防止自由基生成，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)[19]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組臨床治療總有效率高于B組，A組治療后腎臟功能改善情況明顯優(yōu)于B組；表明百令膠囊聯(lián)合辛伐他汀有利于提高2型糖尿病腎病患者的腎功能，療效顯著，扈瑞春等[20]研究結(jié)果支持本結(jié)論。2型糖尿病患者由于血糖水平的升高刺激ROS的產(chǎn)生，ROS在體內(nèi)聚集可促進(jìn)足細(xì)胞的凋亡，降低足細(xì)胞數(shù)量，并誘導(dǎo)基底膜的損傷，使腎小球?yàn)V過(guò)功能受損，產(chǎn)生蛋白尿[21]。SOD、MDA、GSH-Px可反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平，其中SOD作為抗氧化酶具有抵抗自由基損傷的作用；GSH-Px可清除體內(nèi)氧自由基水平，保護(hù)血管內(nèi)皮，抗氧化應(yīng)激；MDA可反映氧自由基損傷組織的程度，為氧自由基作用于磷脂膜不飽和脂肪酸的反應(yīng)產(chǎn)物。正常人體內(nèi)存在氧化、抗氧化的動(dòng)態(tài)平衡，2型糖尿病腎病患者體內(nèi)腎臟存在明顯的氧化應(yīng)激過(guò)程，氧化能力明顯超過(guò)抗氧化能力，處于氧化與抗氧化失衡狀態(tài)。唐靜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊有利于維持2型糖尿病腎病患者的氧化與抗氧化平衡狀態(tài)，本研究發(fā)現(xiàn)，A組治療后SOD水平與GSH-Px活性較B組升高，MDA水平與ROS活性較B組降低，與其研究結(jié)果一致。

炎癥反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，趙大偉等[23]研究表明，微炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)和加重腎小球硬化，促進(jìn)糖尿病腎病患者腎功能惡化的危險(xiǎn)因素。糖尿病腎病是一種低度炎癥性疾病，慢性炎癥是其持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵因素。hs-CRP是血管炎癥反應(yīng)敏感指標(biāo)，是全身炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物；IL-6是一種細(xì)胞因子，可刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖和分化；TNF-α是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。本研究中2組治療后炎性介質(zhì)水平均較治療前降低，且A組明顯低于B組，表明百令膠囊聯(lián)合辛伐他汀可有效降低2型糖尿病腎病患者炎性因子水平，改善微炎癥狀態(tài)，楊洪梅等[24]研究結(jié)果支持本結(jié)論。比較治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損傷影響治療進(jìn)程，安全性較高。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合辛伐他汀可提高2型糖尿病腎病患者腎功能水平，調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化與抗氧化平衡，降低炎性介質(zhì)水平，安全性較高。