新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑魯格列凈治療2型糖尿病的臨床研究進(jìn)展

彭琴 竇芳 胡冬梅 李韋韋 王明明 張偉 趙先

摘 要 目的：總結(jié)新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑魯格列凈治療2型糖尿?。═2DM）的臨床研究進(jìn)展，為魯格列凈的合理應(yīng)用提供參考。方法：以“SGLT2抑制劑”“魯格列凈”“糖尿病”“SGLT2 inhibitor”“Luseogliflozin”“Diabetes”為主題詞，在中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier和Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2010年1月1日-2018年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對魯格列凈的作用機(jī)制、臨床藥動(dòng)學(xué)、臨床藥效學(xué)、有效性和安全性等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：魯格列凈是一種SGLT2抑制劑類降糖藥，其作用機(jī)制獨(dú)立于β細(xì)胞外的非胰島素依賴性口服降糖藥物，是通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄而達(dá)到控制血糖的目的。臨床上，魯格列凈無論單藥治療還是聯(lián)合胰島素、二肽基肽酶4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等，均表現(xiàn)出顯著的降血糖效果，同時(shí)還有減輕體質(zhì)量、降低血壓、改善脂質(zhì)代謝和尿酸代謝的作用。該藥的不良反應(yīng)較輕、持續(xù)時(shí)間短暫，主要有鼻咽炎、上呼吸道感染、β2微球尿蛋白升高等;單用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，可一定程度降低患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等水平，但會(huì)增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病;魯格列凈;SGLT2抑制劑;藥動(dòng)學(xué);藥效學(xué);療效;安全性

糖尿病是常見代謝疾病，臨床上以2型糖尿?。═2DM）居多，預(yù)計(jì)全球糖尿病患者人數(shù)將從2015年的4.15億增加到2040年的6.42億[1]。我國成人糖尿病患者數(shù)量高達(dá) 1.14 億，位居世界第一，占全球成人糖尿病患者總數(shù)的1/4以上，且這一數(shù)據(jù)仍在繼續(xù)增長，預(yù)計(jì)到 2045 年將增至 1.2 億[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2005-2015年中國由于糖尿病及相關(guān)心血管疾病導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)5 577億美元，糖尿病及其并發(fā)癥已成為我國社會(huì)和家庭的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。目前，治療T2DM常用的口服降糖藥包括促胰島素分泌劑類、二甲雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑等，其中促胰島素分泌劑類又分為磺脲類和非磺脲類;注射降糖藥有胰島素及類似藥物、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑等[3]。但降糖藥常引起不同程度的不良反應(yīng)，如低血糖、體質(zhì)量增加、心血管事件等[4]。因此，尋找和開發(fā)具有新型作用機(jī)制、毒副作用小的T2DM治療藥物，已成為亟待解決的熱點(diǎn)問題。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑為一類治療2型糖尿病的新藥，其可通過在腎臟近曲小管部位抑制葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，發(fā)揮降低血糖的作用[4]。魯格列凈為一種新型SGLT2抑制劑，于2014年3月24日在日本首次被批準(zhǔn)用于治療T2DM[5]，目前尚未在中國上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式詳見圖1。由于魯格列凈目前的上市時(shí)間較短，其臨床藥效學(xué)和安全性等方面還需要深入的研究和探討，因此筆者以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2”“SGLT2”“魯格列凈”“糖尿病”“SGLT2 inhibitor”“Luseogliflozin”“Diabetes”為主題詞，在中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier和Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2010年1月-2018年12月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，就魯格列凈的有效性與安全性進(jìn)行綜述，以期為魯格列凈的合理應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制

腎臟在維持人體內(nèi)葡萄糖平衡中發(fā)揮了重要作用，血液中的葡萄糖在經(jīng)過腎小管時(shí)會(huì)被全部重吸收，正常情況下尿液中幾乎不含葡萄糖;但是，當(dāng)血液中的葡萄糖濃度升高到一定水平時(shí)，腎小管的重吸收能力將達(dá)到飽和，不能將過多的葡萄糖重吸收，從而出現(xiàn)尿糖[6]。由于葡萄糖不能自由通過細(xì)胞膜，這個(gè)重吸收過程是由兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來完成的，其中比較重要的是SGLT2和普通的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）[7]。SGLT共6種，其中分布于腎臟的主要有SGLT1和SGLT2兩種，而SGLT2在葡萄糖的重吸收過程中承擔(dān)了90%的功能，起主要作用[7]。

魯格列凈作為人腎臟中高選擇性的葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT2抑制劑，是一種作用機(jī)制獨(dú)立于胰島B細(xì)胞外的非胰島素依賴性新型口服降糖藥物，可通過抑制腎小管中的SGLT2，從而達(dá)到降低血糖的作用[3]。該藥的耐受性良好，降血糖效果顯著且持續(xù)時(shí)間長;此外，其還可以降低患者體質(zhì)量、改善新陳代謝，尤其對體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高的患者可能更加有益[6]。

2 臨床藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

Sasaki T等[8]對日本40名健康志愿者口服魯格列凈的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、安慰劑對照試驗(yàn)，采用單劑量遞增和多劑量遞增方法進(jìn)行研究。單劑量遞增：受試者單次口服魯格列凈1～25 mg后，達(dá)到最大血漿濃度（cmax）的平均時(shí)間為0.667～2.25 h，cmax和濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）呈劑量依賴性增加;尿糖排泄率（UGE）隨劑量增加而升高，從18.9 ～70.9 g/d不等;未見食物對藥動(dòng)學(xué)的影響。多劑量遞增：受試者連續(xù)7 d口服魯格列凈 5或 10 mg，qd后，其平均血漿半衰期（t1/2）為9.14～10.7 h;5 mg和10 mg魯格列凈的平均日排泄率分別為3.74%～4.69%和3.58%～4.23%。有研究表明，口服魯格列凈后，受試者的cmax、AUClast（從給藥時(shí)間開始到最后一個(gè)點(diǎn)的曲線下面積）和AUCinf（從給藥開始到理論外推無窮遠(yuǎn)時(shí)間的曲線下面積）與劑量呈正比，不受食物攝入量的影響，男、女性別之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單次給藥（≤9 mg）后平均t1/2（9.23～13.8 h）無劑量依賴性[9]。這提示在服用魯格列凈時(shí)，無需將年齡和性別的差異納入調(diào)整劑量的考慮范圍。

Sasaki T等[8]對日本T2DM患者采用多劑量遞增法口服魯格列凈后的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究，40例T2DM患者被隨機(jī)分組接受每日0.5、1、2.5、5 mg的魯格列凈或安慰劑，治療7 d。結(jié)果顯示，魯格列凈及其活性代謝產(chǎn)物的血漿藥物濃度與給藥劑量呈正比;與安慰劑組比較，魯格列凈可呈劑量依賴性地增加UGE（分別為49.2、66.5、89.4、101 g/d），而所有患者的餐后血糖AUC和0～16 h平均血糖均顯著降低;將魯格列凈給藥方案設(shè)置為每日1次，可降低T2DM患者的血糖水平（包括輕度T2DM和糖耐量受損患者），且不會(huì)增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Samukawa Y等[1]研究了57例不同程度腎功能損傷患者服用魯格列凈的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征。研究將患者分為腎功能正常組（G1）、輕度腎功能損傷組（G2）、輕度至中度損傷組（G3a）、中度至重度損傷組（G3b）、嚴(yán)重?fù)p傷組（G4），分別單劑量口服魯格列凈5 mg。結(jié)果顯示，G2組患者的cmax、AUClast、AUCinf與G1組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但腎小球?yàn)V過率（eGFR）較低的G3a組、G3b組、G4組患者的血藥濃度升高較慢，cmax略有降低;此外，這3組的AUC較G1組變化更小。由此可見，中、重度腎功能損傷的患者可能對魯格列凈治療反應(yīng)不充分，因此應(yīng)用該藥時(shí)需謹(jǐn)慎。

3 臨床藥效學(xué)特點(diǎn)

3.1 單一用藥的療效評價(jià)

在Seino Y等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)為期12周的臨床Ⅱ期研究中，將采用飲食控制且糖化血紅蛋白（HbA1c）水平為6.9%～10.5%的282例患者隨機(jī)分為5組，采用雙盲法分別給予患者魯格列凈1、2.5、5、10 mg或安慰劑口服，每日1次，治療12周。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，魯格列凈各劑量組患者的HbA1c水平、體質(zhì)量和低血糖發(fā)生率均顯著降低，且不良事件的發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者耐受性良好。

在上一項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，Seino Y等[11]根據(jù)日本口服降糖藥和長期治療的臨床評價(jià)指南，進(jìn)行了另一項(xiàng)評價(jià)魯格列凈單藥治療T2DM患者長期療效和安全性的試驗(yàn)，對HbA1c水平在6.9%～10.5%的患者進(jìn)行飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療，同時(shí)給予口服魯格列凈2.5 mg，qd，療程52周;對于血糖控制不佳的患者，第24周時(shí)可將劑量增加至5 mg，qd。接受治療的患者共299例，有279例完成了這項(xiàng)研究。52周后，與基線值比較，魯格列凈顯著降低了患者HbA1c水平、空腹血糖（FPG）和體質(zhì)量;當(dāng)魯格列凈劑量升至5 mg時(shí)可進(jìn)一步改善血糖控制效果。在這項(xiàng)長期研究中，魯格列凈單藥治療降血糖效果顯著，患者體質(zhì)量顯著減輕，且耐受性良好。

3.2 聯(lián)合用藥的療效評價(jià)

3.2.1 與胰島素聯(lián)用 在Seino Y等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)為期 52周的多中心開放試驗(yàn)中，233例T2DM患者在接受魯格列凈治療前停用除胰島素外的所有降糖藥12周，隨后患者采用隨機(jī)、雙盲的方法分為兩組，分別口服魯格列凈2.5 mg，qd或安慰劑，連續(xù)服用16周;接下來兩組患者同時(shí)口服魯格列凈2.5 mg，qd，連續(xù)服用36周。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，所有患者均給予固定劑量的胰島素進(jìn)行治療。在28、32、36、40周時(shí)，若檢測結(jié)果顯示患者HbA1c≥7.4%，且無明顯藥品不良反應(yīng)，則魯格列凈的劑量可增加至5 mg。研究結(jié)果顯示，魯格列凈組患者的HbA1c、FPG、餐后2 h血糖及體質(zhì)量較安慰劑組均顯著降低，持續(xù)52周。在安慰劑組中，轉(zhuǎn)換為口服魯格列凈后患者的血糖控制良好，體質(zhì)量減輕，且不良反應(yīng)較小。采用魯格列凈治療時(shí)，患者低血糖的發(fā)生率為33.3%，未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)。由此可見，在胰島素治療中聯(lián)用魯格列凈可顯著降低患者血糖、減輕體質(zhì)量，且耐受性良好。

3.2.2 與DPP-4抑制劑聯(lián)用 對單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，可同時(shí)使用2種或2種以上作用機(jī)制不同的降糖藥進(jìn)行治療。Kusunoki M等[13]對魯格列凈與DPP-4抑制劑（包括西格列汀、阿拉格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列?。┞?lián)用能否進(jìn)一步控制血糖進(jìn)行了研究。這是一項(xiàng)非隨機(jī)回顧性研究，其將214例T2DM患者分為兩組，一組使用魯格列凈2.5 mg單藥治療，另一組接受魯格列凈2.5 mg+DPP-4抑制劑（西格列汀100 mg或阿拉格列汀200 mg或維格列汀100 mg或利格列汀5 mg或阿格列汀25 mg）聯(lián)合治療。每日早餐前或早餐后給藥1次，治療 6個(gè)月后，魯格列凈單藥治療組患者BMI值相對于基線值降低了0.5 kg/m2（P<0.01），HbA1c水平降低了0.1%（P>0.05），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清γ-谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（γ-GTP）水平分別降低了8、9、8 U/L（P<0.05）;聯(lián)合用藥治療組患者BMI相對于基線值降低了0.9 kg/m2（P<0.01），HbA1c水平降低了0.2%（P<0.01），AST、ALT、γ-GTP水平分別降低了3、7、6 U/L（P<0.05）。研究結(jié)果表明，單藥治療組和聯(lián)合用藥治療組患者BMI、AST、ALT、γ-GTP水平均有一定程度下降，但單藥治療組HbA1c水平未顯著降低，而聯(lián)合用藥治療組HbA1c水平顯著降低，說明DPP-4抑制劑聯(lián)用魯格列凈治療效果良好。

3.2.3 與α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類藥物聯(lián)用 Seino Y等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)為期52周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了單用魯格列凈與魯格列凈聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥的療效。首先采用隨機(jī)、雙盲的方法將274例受試者分為兩組，分別口服魯格列凈 2.5 mg，qd或安慰劑，療程為24周;接下來28周為非盲期，兩組患者在口服魯格列凈2.5 mg，qd的基礎(chǔ)上，聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類或格列奈類降糖藥。24周雙盲期結(jié)束時(shí)，魯格列凈組患者HbA1c水平較安慰劑組顯著降低（P<0.001），低血糖的發(fā)生率為8.7%;28周非盲期結(jié)束后，與基線值比較，采用魯格列凈聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥患者的HbA1c水平均顯著降低（P<0.001），體質(zhì)量均減輕（包括聯(lián)用了可能引起體質(zhì)量增加的噻唑烷二酮類藥物的患者），低血糖的發(fā)生率為10.7%。該研究結(jié)果表明，魯格列凈與不同作用機(jī)制（α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類）的口服降糖藥聯(lián)用時(shí)，可通過降低HbA1c、FPG水平來改善血糖的控制情況;而且，無論魯格列凈是單用還是聯(lián)合其他口服降糖藥，均能顯著且持續(xù)地減輕患者體質(zhì)量。

4 安全性

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，魯格列凈具有良好的安全性和耐受性，其不良反應(yīng)較輕、持續(xù)時(shí)間短暫，且與劑量無關(guān)[8-14]。在單藥治療時(shí)，服用魯格列凈2.5 mg的患者不良事件的發(fā)生率與服用磺酰脲類降糖藥的對照組相近，而嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及停藥率顯著低于對照組;其中最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎和低血糖，絕大多數(shù)不良反應(yīng)較輕，均未出現(xiàn)死亡病例[14]。

在一項(xiàng)為期52周的魯格列凈單藥治療試驗(yàn)中，299例患者口服魯格列凈2.5 mg;對于血糖控制不佳的患者，第24周時(shí)可將劑量增加至5 mg。結(jié)果顯示，受試者不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為75.3%、16.7%，多數(shù)不良反應(yīng)較輕，且無死亡病例;嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和停藥率分別為5.4%、3.7%，其中大部分嚴(yán)重不良事件被判定為與試驗(yàn)藥物無關(guān)，且未觀察到任何特殊不良事件有增加趨勢。其中，常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）為鼻咽炎、上呼吸道感染、β2微球尿蛋白升高和C反應(yīng)蛋白增加;特殊不良事件包括低血糖、尿道生殖器感染、尿頻及血容量下降等。除1例患者發(fā)生中度低血糖外，其余均為輕度;發(fā)生泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染的均為女性;此外，與非老年患者相比，老年患者尿頻和血容量下降的發(fā)生率無增加趨勢。在第24周上調(diào)魯格列凈劑量后，不良事件的發(fā)生率與未上調(diào)組相近，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與未上調(diào)組相比輕微下降[11]。

Seino Y等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)為期52周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，魯格列凈與α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥聯(lián)用時(shí)，各聯(lián)合用藥組間不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率分別為71.2%～84.2%、12.4%～25.4%;其中常見的不良事件為便秘、鼻咽炎、上呼吸道感染、β2微球尿蛋白升高、C反應(yīng)蛋白增加、尿白細(xì)胞陽性、低血糖、腰痛等，多為輕度;每組有3～11例患者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件;不良事件導(dǎo)致每組4～8例受試者停止服藥。該研究共觀察到4例嚴(yán)重不良反應(yīng)，分別為不穩(wěn)定性心絞痛（聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑時(shí)發(fā)生）、急性心肌梗死（聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑時(shí)發(fā)生）、前列腺炎（聯(lián)用噻唑烷二酮類時(shí)發(fā)生）。與單藥治療組比較，魯格列凈與α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、格列奈類降糖藥聯(lián)用時(shí)，低血糖的發(fā)生率相近。已知噻唑烷二酮類和雙胍類的常見不良反應(yīng)分別為水腫和乳酸酸中毒，但在上述聯(lián)合用藥治療中均未出現(xiàn)該不良反應(yīng);胃腸道癥狀如便秘、腹瀉、嘔吐和胃炎是α-糖苷酶抑制劑和雙胍類降糖藥常見的不良反應(yīng)，但在所有聯(lián)合用藥組中，與胃腸道相關(guān)的不良反應(yīng)較輕。該項(xiàng)研究結(jié)果還表明，魯格列凈與其他口服降糖藥聯(lián)用時(shí)，并未加重聯(lián)用藥物原有的不良反應(yīng)，如尿道和生殖器感染、尿頻和尿容量衰竭等，其具體原因還需要進(jìn)一步研究。

5 其他

肥胖與糖代謝異常密切相關(guān)，肥胖人群的增加已經(jīng)成為一個(gè)全球性健康問題。此外，某些降糖藥不適用于肥胖患者，如磺脲類藥物有增加體質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。魯格列凈有減輕體質(zhì)量的作用，可能對肥胖的糖尿病患者有益，但目前臨床證據(jù)有限。Sakai S等[15]使用魯格列凈單藥治療基線BMI不同的T2DM患者，探討該藥對不同程度肥胖患者的療效和安全性。試驗(yàn)共納入1 031例患者，按照BMI分為5組：低至中組（BMI<22.5 kg/m2，n=222）、中組（BMI 22.5～25 kg/m2，n=270）、高1組（BMI 25～27.5 kg/m2，n=262）、高2組（BMI 27.5～30 kg/m2，n=142）和極高組（BMI≥30 kg/m2，n=135）。所有患者于早餐前口服魯格列凈2.5 mg（qd），共52周。結(jié)果顯示，在安全性方面，各組間不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且大多數(shù)程度較輕。常見的不良事件為鼻咽炎、C反應(yīng)蛋白增加、上呼吸道感染、便秘、背部疼痛、β2微球尿蛋白升高、咽炎、腹瀉等。各組與心血管疾病相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況相近：低到中組、中組、高1組、高2組、極高組分別有4、4、1、2、2例;其中嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為急性心肌梗死（低到中組、高2組各1例，共2例）、腦梗死（低到中組、中組各2例，共4例）。在各組中，尿路感染和生殖器感染的發(fā)生率相近，女性患者發(fā)生率高于男性，且多數(shù)感染程度較輕。在BMI較高的人群中，體質(zhì)量下降、空腹胰島素水平和新陳代謝的改變（包括高血壓和三酰甘油血癥）尤為明顯。該項(xiàng)研究表明，魯格列凈是一種有效且耐受良好的藥物，且對BMI較高的患者可能更有益。Zhang Y等[16]研究表明，對于由近端小管葡萄糖攝取功能障礙引起的缺血/再灌注損傷，魯格列凈可以防止缺血/再灌注后血管內(nèi)皮細(xì)胞減少和腎纖維化，發(fā)揮保護(hù)腎損傷的作用。

6 結(jié)語

綜上所述，魯格列凈作為一種針對新靶點(diǎn)的新型作用機(jī)制的降糖藥，可為T2DM的治療提供更多的選擇，無論單藥治療還是聯(lián)合用藥均有較好的療效和安全性。目前，SGLT2抑制劑的作用正在被不斷認(rèn)可，2015年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）糖尿病綜合管理方案、美國糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)中都對魯格列凈作了更高等級(jí)的推薦[17]。但是，目前魯格列凈還未在我國上市，其安全性還需更多的臨床研究加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-04-27 修回日期：2020-09-15）

（編輯：羅 瑞）