早期應(yīng)用連續(xù)性血液濾過與血液灌流治療膿毒癥的臨床分析

林曉君，徐維彪，陳東升

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院，廣州 510000；2.佛山市南方醫(yī)科大學(xué)南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。機(jī)體發(fā)生感染，持續(xù)較長時間導(dǎo)致器官功能失調(diào)，SOFA評分較基線上升≥2分，可初步判定為膿毒癥［1］。疾病發(fā)生后需及時治療，否則會引起休克、器官功能障礙等反應(yīng)，威脅患者生命［2］。據(jù)統(tǒng)計，在全球

范圍內(nèi)每年至少有600萬膿毒癥患者死亡，存活患者均存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，可見膿毒癥對人類健康危害極大［3］。在臨床治療中，主要以清除血液中炎性因子為主方向，旨在降低機(jī)體感染，避免全身感染發(fā)生，進(jìn)而降低病死率。持續(xù)性血液濾過（CVVH）是目前臨床上治療膿毒癥的常用方法，在清除機(jī)體中炎性介質(zhì)有良好效果，但經(jīng)大量臨床實踐證明，CVVH治療具有延遲性，治療期間不能很好的維持器官正常運(yùn)轉(zhuǎn)［4-5］。鑒于此本研究在上述治療基礎(chǔ)上提出血液灌流（HP）療法，既能保證治療的即時性，又能提升治療效果。本次以130例膿毒癥患者為對象分組研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收治膿毒癥患者，選取130例分組研究，按照治療方法不同分組，對照組、觀察組各65例，患者選取時間：2017年12月—2019年11月。觀察組年齡最大79歲，最小20歲，平均年齡（62.37±4.15）歲，男性、女性各35例、30例，患者體質(zhì)量51～83 kg，平均體質(zhì)量（62.10±4.25）kg，肺部、膽道及胰腺炎各21例、25例、19例；對照組年齡最大78歲，最小21歲，平均年齡（3.15±5.20）歲，男性、女性各33例、32例，患者體質(zhì)量52～85 kg，平均體質(zhì)量（60.42±5.12）kg，肺部、膽道及胰腺炎各19例、24例、22例；患者臨床資料無缺失，性別、體質(zhì)量等資料均有均衡性（P＞0.05），可對比。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者及家屬均知悉本次研究，簽署知情同意書；經(jīng)診斷，所有患者均確診為膿毒癥［6］；首次住ICU。

排除標(biāo)準(zhǔn)：拒絕參與研究者；合并活動性出血者；合并惡性腫瘤、免疫缺陷者；精神狀態(tài)失常無法配合治療者。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)治療，包括抗感染、液體復(fù)蘇、糾正酸堿平衡及營養(yǎng)支持等療法。

對照組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行CVVH治療：本次采用德國費(fèi)森尤斯公司生產(chǎn)的multifiltrate急性透析和體外血液治療機(jī)進(jìn)行治療。配置置換液（成都青山利康藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20080452），進(jìn)行前置換、后置換輸入，前后置換比為2∶1。嚴(yán)格控制血流量，本次設(shè)置血流速度為180～200 m l/min，將超濾比率持續(xù)維持72 h，比率為25%。濾器選用費(fèi)森尤斯醫(yī)藥用品（上海）有限公司生產(chǎn)的空心纖維血液透析濾過器AV600S，間隔12 h即更換1次。

觀察組在上述基礎(chǔ)上加用HP治療：選用珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)的一次性使用血液灌流器HA330-II，調(diào)節(jié)灌流器參數(shù)至靜脈—靜脈血液濾過模式。在CVVH治療前開始，控制灌流器速度在150～200 m l/min，單次持續(xù)血液灌流時間不低于2 h，每日進(jìn)行1次血液灌流，灌流完成后取下灌流器，回血后接著進(jìn)行CVVH治療，持續(xù)治療10 h，并對患者進(jìn)行抗凝治療，普通肝素鈉抗凝，維持APTT（活化部分凝血酶時間）為50～70 s。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）危重癥疾病系統(tǒng)（APACHEⅡ）評分［7］：評估患者疾病嚴(yán)重程度，總分30分，分值越高說明疾病越嚴(yán)重；在治療前、治療后分別取患者靜脈血，患者保持空腹?fàn)顟B(tài)，取血5 m l。離心處理后取血清，在自動生化分析儀下對患者肌酐、尿素氮水平進(jìn)行測定。統(tǒng)計治療前后患者肌酐、尿素氮水平變化，水平下降表示治療有效果。

（2）統(tǒng)計治療前后患者炎性因子水平變化：檢測患者血清中炎性介質(zhì)含量，免疫比濁法檢測，記錄C反應(yīng)蛋白（CRP）水平；降鈣素原（PCT），用化學(xué)發(fā)光法測定；腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細(xì)胞介素-6（IL-6），用放射免疫法檢測。水平下降表示治療有效果［8］。

（3）監(jiān)測患者治療即刻、治療6 h、24 h、結(jié)束時刻的平均動脈壓（MAP）、心排血指數(shù)（CI），上升說明治療有效果。

（4）統(tǒng)計兩組發(fā)生發(fā)熱、心動過速、呼吸急促、外周血白細(xì)胞增加、感染例數(shù)，計算總發(fā)生率。

（5）評估患者臨床療效，判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患者感染、呼吸急促等炎性反應(yīng)基本消失，患者血流動力學(xué)水平良好；有效：氣促、感染等炎性反應(yīng)部分消失，血流水平趨于正常，偶發(fā)不良反應(yīng)；無效：與治療前相比患者癥狀無緩解，甚至有加重趨勢。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者腎功能指標(biāo)、APACHEⅡ評分比較

治療前后兩組APACHEⅡ評分差異明顯，治療后兩組評分均下降，相比之下觀察組評分更低（P＜0.05）；與治療前相比，兩組肌酐、尿素氮水平均下降（P＜0.05），治療后兩組水平相比觀察組更低（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后患者腎功能指標(biāo)、APACHEⅡ評分比較（±s）

表1 治療前后患者腎功能指標(biāo)、APACHEⅡ評分比較（±s）

組別對照組（n=65）觀察組（n=65）肌酐（μmol/L) 尿素氮（mmol/L） APACHEⅡ評分（分）tP治療前285.63±28.45 285.64±28.46 0.002 0.499治療后178.46±32.12 141.25±40.25 5.826 0.000治療前34.15±5.36 34.16±5.35 0.011 0.496治療后18.58±4.15 13.14±2.31 9.234 0.000治療前26.67±4.32 26.68±4.31 0.013 0.495治療后12.65±4.15 7.65±1.12 9.378 0.000

2.2 治療前后患者炎性因子水平比較

治療前兩組CRP、PCT、TNF-α、IL-6水平差異不大（P＞0.05），治療后炎性因子水平均下降（P＜0.05），相比之下觀察組炎性因子水平更低，組間有明顯差異（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后患者炎性因子水平比較（±s）

表2 治療前后患者炎性因子水平比較（±s）

組別對照組（n=65）觀察組（n=65）CRP（mg/L） PCT（μg/L） IL-6（pg/m l）TNF-（fmol/m l）tP治療前156.34±25.32 156.35±25.34 0.002 0.499治療后92.54±15.12 63.42±20.11 9.331 0.000治療前18.75±3.15 18.74±3.16 0.018 0.493治療后9.65±1.12 6.21±0.58 21.989 0.000治療前136.67±25.37 136.65±25.36 0.004 0.498治療后63.26±10.32 41.20±7.12 14.185 0.000治療前265.45±32.15 265.46±33.10 0.002 0.499治療后115.34±16.32 92.15±12.01 9.227 0.000

2.3 患者血流動力學(xué)水平比較

MAP、CI治療即刻相比水平差異不大（P＞0.05），在治療6 h、24 h與結(jié)束時刻，觀察組MAP、CI水平均高于對照組，差異明顯（P＜0.05），見表3。

表3 患者血流動力學(xué)水平比較（±s）

表3 患者血流動力學(xué)水平比較（±s）

組別對照組（n=65）觀察組（n=65）MAP(mmHg) CI［L·min-1·(m2)-1］tP 0h 59±4 59±5 0.000 0.500 6 h 69±5 78±6 9.290 0.000 24 h 76±7 82±6 5.247 0.000結(jié)束83±4 88±6 5.590 0.000 0 h 3.31±0.68 3.32±0.67 0.084 0.466 6 h 3.65±0.71 3.87±0.65 1.843 0.034 24 h 3.89±0.85 4.25±1.01 2.199 0.015結(jié)束4.63±0.81 5.15±0.75 3.798 0.000

2.4 患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為10.77%，對照組為20.00%，組間差異不明顯（P＞0.05），但觀察組并發(fā)癥發(fā)生率較低，見表4。

表4 患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 例（%）

2.5 患者治療有效率比較

觀察組、對照組治療總有效率分別為95.38%、80.00%，差異明顯（P＜0.05），見表5。

表5 患者治療有效率比較 例（%）

3 討論

膿毒癥屬于感染類疾病，在感染、創(chuàng)傷較重患者中具有較高發(fā)生率，疾病發(fā)生后會引起全身炎性反應(yīng)。導(dǎo)致膿毒癥的誘因眾多，常見因素為真菌、細(xì)菌等感染［9］。在外部感染因子誘導(dǎo)下，TNF-α被單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞大量釋放出來，白細(xì)胞介素1、2、6等水平均顯著提升，導(dǎo)致體液內(nèi)出現(xiàn)高水平炎性介質(zhì)。病原體入侵后靶器官受損，隨著炎性介質(zhì)的增多，靶器官進(jìn)一步受損。隨著體液循環(huán)炎性介質(zhì)進(jìn)入到其它器官組織中，對遠(yuǎn)隔部位造成損傷，進(jìn)而為加巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的活化及聚集提供良好環(huán)境，導(dǎo)致花生四烯酸、蛋白酶等生成量增加，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其發(fā)生功能障礙。炎性因子會增加血管通透性，微循環(huán)正常狀態(tài)被打破，發(fā)生體液滲出、血流分布異常等反應(yīng)，持續(xù)作用下器官發(fā)生再灌注損傷，并大量生成熱休克蛋白，導(dǎo)致機(jī)體休克風(fēng)險增加［10］。凝血系統(tǒng)受炎性因子影響被激活，血漿蛋白C功能減弱，無法抑制炎性因子的大量繁殖，血管收縮功能障礙，導(dǎo)致其持續(xù)性擴(kuò)張，血液循環(huán)障礙，機(jī)體器官受損，不及時治療會導(dǎo)致器官衰竭。

發(fā)熱、精神狀態(tài)改變等是膿毒癥發(fā)生的常見癥狀，早期癥狀不明顯，易導(dǎo)致誤診、漏診情況發(fā)生。隨病情發(fā)展，患者發(fā)生輕微的器官功能障礙，伴隨少尿、乳酸酸中毒等癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)組織灌注不足。膿毒癥休克患者以持續(xù)性低血壓為典型癥狀，患者四肢濕冷，體液治療后無好轉(zhuǎn)。臨床上治療膿毒癥的方法較多，本研究重點探討CVVH、HP聯(lián)合治療效果。

CVVH、HP聯(lián)合在膿毒癥治療中的優(yōu)勢體現(xiàn)在：

（1）能快速改善患者腎功能，讓患者脫離急危重癥風(fēng)險。肌酐、尿素氮超過正常范圍，會對機(jī)體正常微循環(huán)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者排尿異常。及時使用血液濾過聯(lián)合血液灌流治療方法，能快速降低血液中尿素氮及肌酐水平，使患者機(jī)體恢復(fù)正常狀態(tài)。本研究顯示，經(jīng)聯(lián)合治療，觀察組肌酐、尿素氮及APACHEⅡ評分均顯著低于對照組，可見聯(lián)合治療效果明顯。

（2）炎性介質(zhì)清除率較高：通過對流、吸附等對體液中炎性物質(zhì)進(jìn)行清除［11］。對流是在跨膜壓作用下，借助半透膜，將液體從壓力較高一側(cè)移動到壓力較低一側(cè)，在對流過程中體液中溶質(zhì)也透過半透膜，從而完成炎性因子濾除動作。吸附指的是溶質(zhì)大量吸附在濾器膜表面或活性炭上，隨體液循環(huán)逐漸排出體外。上述操作都是CVVH的典型步驟，對流能全面清除大小分子毒素，能保證較高清除率，不會對腎臟造成過大影響，及時補(bǔ)充血容量，將內(nèi)環(huán)境維持在穩(wěn)定狀態(tài)。但CVVH也存在一定局限性，對流、吸附后難免有少數(shù)炎性因子仍滯留在血液中。因此提出聯(lián)合HP治療，直接進(jìn)行血液灌流，在灌流器中準(zhǔn)備大量吸附劑并將血液灌流進(jìn)去，一次性清除有害物質(zhì)，提升炎性因子 清 除 率［12］。結(jié) 果 顯 示，觀 察 組CRP、PCT、TNF-α、IL-6水平在治療后顯著低于對照組。

（3）改善患者血流動力學(xué)水平：CVVH、HP聯(lián)合使用比單一血液濾過療法效果更為理想，能快速清除血液中的心肌抑制因子，刺激血管活動，進(jìn)而對患者血液動力學(xué)水平進(jìn)行改善。有研究者在報道中指出，心排血量指數(shù)、平均動脈壓在聯(lián)合治療下能加快速提升到正常水平，并以置換液劑量為變量，結(jié)果顯示單純CVVH治療的置換液使用量遠(yuǎn)多于聯(lián)合治療，可見聯(lián)合治療能有效減少血管收縮藥物的使用?；颊咂骄鶆用}壓、射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)穩(wěn)定后，患者肺部毛細(xì)血管通透性被改變，有效減少血管外肺水，提升患者肺功能［13］。上述部分結(jié)論與本研究不謀而合，經(jīng)治療觀察組平均動脈壓、心排血量指數(shù)均顯著提升，且高于對照組。

（4）改善預(yù)后：CVVH、HP聯(lián)合優(yōu)勢互補(bǔ)，與血液濾過不同的是，血液灌流是將血液引流到濾過器中直接對炎性因子進(jìn)行吸附，彌補(bǔ)CVVH持續(xù)性濾過炎性因子不徹底的缺陷，有效提升炎性因子吸附清除率。本次使用的灌流器型號為HA330-II一次性灌流器，避免治療中發(fā)生其它細(xì)菌感染［14］。使用AV600S型吸附器，功力強(qiáng)勁能保證吸附效果，但注意及時補(bǔ)充吸附器中的吸附介質(zhì)，避免長時間治療導(dǎo)致炎性因子清除率下降。經(jīng)聯(lián)合治療，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，可見聯(lián)合療效顯著。

（5）降低并發(fā)癥發(fā)生率。炎性介質(zhì)在體液中大量存在，網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，需大面積進(jìn)行治療。持續(xù)性血液濾過治療能確保治療時間充足，持續(xù)性清除炎性因子，同時糾正酸堿失衡、乳酸中毒等反應(yīng)。加之每隔12h進(jìn)行血液灌流，集中清除CVVH治療中的殘留炎性因子，兩者互補(bǔ)發(fā)揮“攔河網(wǎng)”作用，將機(jī)體炎性因子控制在較低水平，進(jìn)而降低患者發(fā)生感染、發(fā)熱等風(fēng)險［15］。觀察組發(fā)熱、心動過速、呼吸急促、外周血白細(xì)胞增加、感染發(fā)生率為4.62%，對照組為20.00%，組間差異明顯，可見聯(lián)合治療能最大幅度降低炎性因子，避免造成機(jī)體損傷。

盡管CVVH+HP聯(lián)合在膿毒癥治療中有較大優(yōu)勢，但其也存在一定缺陷，在多次血液濾過及灌流下患者腎功能被改善，但多次濾過會導(dǎo)致血液中血小板數(shù)量增加，進(jìn)而使血液中纖維析出，靜脈濾網(wǎng)嚴(yán)重阻塞，管道凝血現(xiàn)象發(fā)生。為保證聯(lián)合治療效果需行抗凝治療，目前臨床常用抗凝劑是普通肝素，其特點為床旁監(jiān)測方便，藥物代謝速度較快，且可被魚精蛋白中和，但此藥物會直接作用于患者血液，對血液系統(tǒng)功能產(chǎn)生一定影響，甚至引發(fā)凝血功能障礙，因此必須注意監(jiān)測凝血指標(biāo)，維持APTT（活化部分凝血酶時間）為50～70 s。

綜上所述，在膿毒癥患者治療中實施CVVH+HP聯(lián)合治療方式，能快速改善患者肺功能及血流動力學(xué)水平，提升炎性因子清除率，預(yù)后良好且能有效降低患者并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，由此可見CVVH+HP聯(lián)合治療效果顯著，此法值得在臨床上推廣使用。