秦艽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

梁國(guó)成 段文貴 陳舒茵 龐學(xué)豐

【摘 要】 秦艽是臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典中藥，可以通過(guò)對(duì)炎性細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控、抑制轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等獲得較好的療效，同時(shí)祛風(fēng)濕，通絡(luò)止痛，退虛熱，清濕熱，止筋脈拘攣、關(guān)節(jié)屈伸不利，標(biāo)本兼治，療效顯著，故對(duì)秦艽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;秦艽;機(jī)制;臨床應(yīng)用;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因復(fù)雜，主要與炎癥細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)等相關(guān)，以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)，能使全身關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變的炎癥性、系統(tǒng)性、慢性自身免疫性疾病[1]。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，痹者，阻塞不通之意，又分為風(fēng)濕寒痹和風(fēng)熱濕痹。本病多發(fā)人群為40～60歲女性，其臨床表現(xiàn)有病情重、反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈等特點(diǎn)。目前RA病因未明確，尚無(wú)法根治，僅可預(yù)防骨質(zhì)侵蝕，抑制炎癥發(fā)展及關(guān)節(jié)破壞，提高患者的生活質(zhì)量。秦艽為龍膽科植物秦艽、麻花秦艽、粗莖秦艽或小秦艽的干燥根，具有祛風(fēng)濕、通絡(luò)止痛、退虛熱、清濕熱等功效[2]，主產(chǎn)于甘肅、陜西等地。臨床主要用于各種痹證、疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利及筋脈拘攣等的治療，不論是風(fēng)濕寒痹型還是風(fēng)熱濕痹型RA，秦艽均有良好的治療效果，為“風(fēng)藥中之潤(rùn)劑，散藥中之補(bǔ)劑”，有風(fēng)寒濕三痹要藥之稱?，F(xiàn)以秦艽的現(xiàn)代藥理作用為基礎(chǔ)，對(duì)秦艽治療RA的研究情況進(jìn)行綜述，以期為秦艽的臨床應(yīng)用提供參考。

1 秦艽治療RA的作用機(jī)制

1.1 調(diào)控炎性細(xì)胞因子 眾所周知，滑膜產(chǎn)生的細(xì)胞因子，例如白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6、IL-17、IL-21）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等是引起RA關(guān)節(jié)破壞的常見(jiàn)細(xì)胞因子。炎癥反應(yīng)與炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)，TNF-α、IL-1等可通過(guò)刺激局部關(guān)節(jié)引起關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，引起局部充血、水腫及疼痛等癥狀，且因無(wú)法徹底抑制關(guān)節(jié)局部的慢性無(wú)菌性炎癥反應(yīng)而反復(fù)發(fā)作。秦艽能夠通過(guò)調(diào)節(jié)RA患者炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕局部充血、水腫及疼痛等癥狀。秦艽不同配伍藥給予Ⅱ型膠原誘導(dǎo)加“風(fēng)濕熱”環(huán)境因素刺激制備風(fēng)濕熱痹RA大鼠模型，給藥前后對(duì)比顯示，秦艽不同配伍藥均能夠減輕疼痛刺激，降低TNF-α、IL-1β、前列腺素E2（PGE2）含量，對(duì)風(fēng)濕熱痹RA大鼠具有一定的鎮(zhèn)痛抗炎作用，且治療結(jié)果基本符合中醫(yī)臨床“療熱以寒藥”的原則[3]。董壯等[4]探討尖葉假龍膽配伍秦艽對(duì)RA相關(guān)炎性因子的影響，發(fā)現(xiàn)尖葉假龍膽配伍秦艽可通過(guò)降低大鼠血清γ干擾素（INF-γ）、TNF-α的含量及升高IL-4的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)免疫，從而產(chǎn)生抗炎作用。有研究以秦艽為基本藥，分別配伍桑寄生、威靈仙、防己，探討藥性與功效、藥性與療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)風(fēng)寒濕痹和風(fēng)濕熱痹模型中，各給藥組大鼠血清TNF-α和IL-1β含量較空白對(duì)照組均有不同程度的降低，治療效果良好，并表明中醫(yī)臨床“辨證施治”“熱證用寒藥，寒證用熱藥”的治療原則科學(xué)有效[5]。王鋼等[6]發(fā)現(xiàn)，大葉秦艽醇提取物能夠在早期抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠Th1型細(xì)胞因子INF-γ，促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子IL-4，減輕關(guān)節(jié)腫脹程度，改善滑膜炎癥狀，保護(hù)關(guān)節(jié)，體現(xiàn)治療早期RA的優(yōu)勢(shì)。李永平等[7]觀察秦艽止痛巴布劑對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎血清中細(xì)胞因子IL-1β、PGE2濃度的影響，發(fā)現(xiàn)秦艽止痛巴布劑能抑制細(xì)胞因子IL-1β活性和炎癥介質(zhì)PGE2產(chǎn)生，從而治療關(guān)節(jié)炎。IL-1是免疫反應(yīng)、炎癥及組織損傷的主要介質(zhì)之一，具有多重生物學(xué)功能。有研究表明，IL-1β是關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)骨和軟骨破壞的最重要細(xì)胞因子之一，與RA發(fā)病進(jìn)程關(guān)系最為密切，在RA的發(fā)病機(jī)制中占主要地位[8]。TNF-α是作用僅次于IL-1的促炎癥細(xì)胞因子，在RA發(fā)病機(jī)制中居中心地位。上述研究證實(shí)，秦艽或以秦艽為基本藥的不同配伍能夠通過(guò)TNF-α、IL-1β等炎性因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，從而治療RA。

1.2 調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），影響基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá) 在RA的發(fā)病機(jī)制中，最重要的病理進(jìn)展過(guò)程涉及滑膜血管翳的形成、關(guān)節(jié)滑膜炎癥及關(guān)節(jié)軟骨的損害等三個(gè)方面[9]。VEGF是一種內(nèi)皮特異性促細(xì)胞分裂素，是最有效的促血管生成因子之一，在滑膜組織中呈高表達(dá)并參與炎癥反應(yīng)和血管生成，可提高血管通透性，促使血管內(nèi)炎性細(xì)胞滲出，加重滑膜組織炎癥和血管翳形成，在誘導(dǎo)血管新生，促進(jìn)炎癥滑膜組織新生血管形成，造成軟骨破壞和關(guān)節(jié)畸形中起著重要的作用[10]。而活化的巨噬細(xì)胞、表達(dá)MMPs和組織蛋白酶的成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）主導(dǎo)血管翳和軟骨之間的相互作用。RA關(guān)節(jié)軟骨損害的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和基底膜降解與重塑，MMPs（包括MMP-1和MMP-3）是降解結(jié)締組織基質(zhì)的酶，分別屬于膠原酶類和間質(zhì)溶解素類，被認(rèn)為是RA關(guān)節(jié)損壞病理過(guò)程中的主要介質(zhì)[11]。

因此，通過(guò)調(diào)控VEGF，抑制滑膜血管翳形成，影響MMP-1、MMP-3，緩解關(guān)節(jié)軟骨破壞，從而對(duì)RA起到治療作用。研究顯示，秦艽及秦艽不同配伍藥對(duì)均能不同程度降低風(fēng)寒濕痹型和風(fēng)濕熱痹型RA模型大鼠中血清IL-6含量、踝關(guān)節(jié)VEGF蛋白和mRNA表達(dá)[12]。馬騰茂等[13]報(bào)道秦艽寒熱不同配伍藥對(duì)對(duì)風(fēng)濕熱痹RA模型大鼠進(jìn)行治療，與病證模型組比較，各給藥組能夠降低MMP-3而升高組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1的表達(dá)，并減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞、減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和血管增生，證實(shí)了秦艽及其寒熱不同配伍藥對(duì)治療風(fēng)濕熱痹RA的作用機(jī)制。也有研究在探討加減大秦艽湯治療RA的作用機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，加減大秦艽湯可下調(diào)血清IFN-γ、VEGF、一氧化氮的水平，部分改善滑膜病理變化[14]。

1.3 信號(hào)通路 目前，Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號(hào)通路、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路等被認(rèn)為是與RA發(fā)病機(jī)制最相關(guān)的信號(hào)通路。NF-κB是一種廣泛存在的核轉(zhuǎn)錄因子，在RA病變滑膜組織中大量表達(dá)，抑制NF-κB通路活性可以改善RA病情。蘇杉等[15]證實(shí)，秦艽及秦艽不同配伍藥對(duì)可降低風(fēng)寒濕痹型RA模型大鼠血清中踝關(guān)節(jié)NF-κB蛋白表達(dá)水平及NF-κB mRNA水平，從而使RA模型大鼠病情得到改善。也有研究結(jié)果表明，RA與炎性細(xì)胞因子及所激活的JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)[16-17]。秦艽醇提取物能抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠滑膜組織p-JAK2、p-STAT3蛋白相對(duì)表達(dá)，而p-JAK2、p-STAT3蛋白相對(duì)表達(dá)的抑制可減輕RA癥狀[18]。

2 治療RA的臨床研究

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，秦艽具有確切的抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制等功效，是RA及相關(guān)疾病防治的常用中藥。秦艽具有祛風(fēng)濕、通絡(luò)止痛、退虛熱、清濕熱等功效，臨床中形成了較多以秦艽為主藥組成治療RA的方劑，在臨床試驗(yàn)研究中均獲得了較好的療效。龐學(xué)豐[19]以雙氯芬酸鈉為對(duì)照，觀察以秦艽湯為基礎(chǔ)方進(jìn)行辨證加減治療RA的臨床療效，結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。孫翠英等[20]通過(guò)與西藥治療對(duì)比，觀察大秦艽湯治療RA的臨床療效，結(jié)果大秦艽湯組總有效率達(dá)96.8%，顯著高于西藥組的70.0%，證實(shí)了大秦艽湯治療RA療效確切。董湖波[21]在對(duì)96例RA患者治療中，隨機(jī)等量分為英太青組與秦艽湯組，結(jié)果顯示，秦艽湯組的療效，各項(xiàng)檢查指標(biāo)數(shù)值如治療8周后的紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子及C-反應(yīng)蛋白等均顯著優(yōu)于英太青組，且不良反應(yīng)發(fā)生情況少。上述臨床實(shí)踐均證實(shí)秦艽及以秦艽為主藥組成治療RA的方劑，在降低關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、壓痛指數(shù)、腫脹指數(shù)，改善患者臨床癥狀效果更顯著，安全性更高，具有較高的臨床推廣價(jià)值。

3 小 結(jié)

RA是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，以肢體關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、屈伸不利等為臨床表現(xiàn)，其侵蝕性關(guān)節(jié)炎的最終進(jìn)展是關(guān)節(jié)變形和殘疾。秦艽是被普遍應(yīng)用于臨床RA治療的經(jīng)典中藥，現(xiàn)代文獻(xiàn)研究顯示，秦艽或以秦艽為主藥組成治療RA的方劑可以通過(guò)對(duì)炎性細(xì)胞因子調(diào)控及相關(guān)信號(hào)通路等機(jī)制獲得較好的療效。秦艽治療RA的療效顯著，臨床應(yīng)用廣泛，但目前對(duì)秦艽的相關(guān)研究仍存在很多不足，例如作用機(jī)理多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為主，缺乏大量作用于人體的機(jī)制研究。另外秦艽對(duì)于炎癥疼痛的作用在以往的研究中已得到了證實(shí)，其對(duì)RA的治療作用也是毋庸置疑的，但是對(duì)其他類型疼痛的研究尚需進(jìn)一步探討?；诂F(xiàn)有的研究成果，非常有必要結(jié)合現(xiàn)代多種新興學(xué)科及現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)方法，科學(xué)系統(tǒng)地對(duì)秦艽治療RA的作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步深入研究，深化秦艽的藥理機(jī)制及原理，為臨床治療RA提供更全面的指導(dǎo)依據(jù)。

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收稿日期：2020-04-09;修回日期：2020-05-19