白芍總苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

漆文霞 王鋼 閆彥峰 李燕 鄒芳霞

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程長(zhǎng)、致殘率高、合并癥及并發(fā)癥多，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)壓力和心理負(fù)擔(dān)。白芍總苷作為白芍的有效藥物活性成分，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理演變能夠從多方面起到抑制作用。通過(guò)總結(jié)近年來(lái)白芍總苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)與臨床研究成果，旨在為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供思路。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;白芍總苷;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎癥及關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞為主要特征的自身免疫性疾病。隨著病情的演變，除了對(duì)關(guān)節(jié)造成嚴(yán)重的損傷外，RA合并癥及并發(fā)癥高達(dá)84.71%，隨著疾病的進(jìn)展，逐漸造成關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、肌腱和韌帶的不可逆損傷，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。西醫(yī)學(xué)治療本病一般使用非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥以及糖皮質(zhì)激素等藥物，服藥時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)較大，存在很多弊端。白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根，白芍總苷（TGP）是從亳白芍干燥根中提取的有效成分，主要為糖苷類物質(zhì)，能夠從多種途徑抑制自身免疫反應(yīng)，對(duì)RA治療具有確切的療效。本文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)TGP治療RA的基礎(chǔ)與臨床研究成果，旨在為臨床治療提供思路。

1 TGP治療RA的基礎(chǔ)研究

1.1 調(diào)控免疫 目前研究顯示，T細(xì)胞亞群為主的免疫系統(tǒng)紊亂是RA發(fā)病的主要機(jī)制，CD4+ T細(xì)胞中的輔助T細(xì)胞（Th細(xì)胞，如Th1、Th2、Th17細(xì)胞）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）免疫平衡功能異常在RA的發(fā)病中起重要的作用[1]。RA滑膜組織中CD4+ T細(xì)胞呈彌漫性浸潤(rùn)性分布。有研究顯示，TGP能上調(diào)T細(xì)胞總量（CD3）及Th細(xì)胞（CD4）的比例，下調(diào)殺傷性T細(xì)胞，改善CD4/CD8比值，同時(shí)下調(diào)致炎性細(xì)胞因子和上調(diào)抑制性細(xì)胞因子[2]。童延清等[3]發(fā)現(xiàn)，TGP可下調(diào)RA患者血液中B淋巴細(xì)胞活化標(biāo)志的可溶性CD23（sCD23）的表達(dá)水平而抑制B細(xì)胞增殖活化，從而有效抑制腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6的釋放。

1.2 調(diào)控炎癥始動(dòng)因素及過(guò)程 IL-1β可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、免疫調(diào)節(jié)分子及炎癥介質(zhì)的表達(dá)，是炎癥的始動(dòng)因素。研究報(bào)道，IL-1β在RA的軟骨破壞、骨侵蝕和關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用[4]。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡在RA的病理演變過(guò)程中發(fā)揮重要作用，促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子之間的動(dòng)態(tài)變化也嚴(yán)重影響了本病的預(yù)后。DING等[5]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β、IL-15、IL-17、IL-33、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子在RA滑膜病變中起核心作用。常景芝等[6-7]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，滑膜炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)崩解，關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)加重，而大、中劑量的TGP（100，50 mg·kg-1）可以明顯減輕膠原性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠關(guān)節(jié)腫脹，表明TGP對(duì)CIA大鼠的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎有明顯的抑制作用，推測(cè)可能與其調(diào)節(jié)大鼠血清TNF-α和IL-1β的水平和下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)有關(guān)。劉國(guó)玲等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TGP通過(guò)間接抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）/P65的表達(dá)而下調(diào)IL-17在CIA大鼠血清中的含量，從而降低致炎活性，進(jìn)而減輕或阻止RA進(jìn)展。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TGP可抑制關(guān)節(jié)滑膜MMPs的表達(dá)而有效抑制機(jī)體產(chǎn)生炎癥應(yīng)答反應(yīng)，升高大鼠成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）細(xì)胞膜受體EP2及環(huán)磷酸腺苷水平，抑制前列腺素E2的生成[9-10]。

1.3 調(diào)控滑膜細(xì)胞的增殖與凋亡 近年來(lái)，滑膜細(xì)胞在RA的研究中逐漸被重視，其在RA的病理演變過(guò)程中有著重要的作用[11]。FLS是滑膜細(xì)胞的一種主要類型，在RA的病理過(guò)程中，常常會(huì)伴隨FLS的異常增殖和凋亡，F(xiàn)LS異常增生侵入到軟骨和軟骨下骨質(zhì)，產(chǎn)生炎性介質(zhì)、分泌MMPs等進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)[12-13]?；ぢ匝装Y、滑膜細(xì)胞增生以及滑膜血管新生形成血管翳都與FLS密切相關(guān)。王歡等[14]發(fā)現(xiàn)，TGP主要通過(guò)誘導(dǎo)FLS晚期凋亡和延長(zhǎng)有絲分裂的準(zhǔn)備期G2同時(shí)阻滯分裂期S抑制滑膜炎癥中FLS的過(guò)度增殖，進(jìn)而改善關(guān)節(jié)滑膜炎癥，此外，TGP也可調(diào)節(jié)FLS的凋亡和周期。吳華勛等[15]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TGP能下調(diào)β抑制蛋白2的表達(dá)，降低其對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體與G蛋白的脫偶聯(lián)作用，恢復(fù)G蛋白-cAMP信號(hào)通路，從而抑制滑膜細(xì)胞增殖。賈曉益等[10]發(fā)現(xiàn)，TGP對(duì)滑膜細(xì)胞的抑制作用可能與其抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）活化有關(guān)。

1.4 調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 RA早期的一個(gè)病理變化是滑膜的微血管數(shù)量增加并形成血管翳，進(jìn)而引起骨、軟骨的破壞。在這一病理過(guò)程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）發(fā)揮了重要作用。VEGF是細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，它能促進(jìn)血管通透性增加，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖和血管形成具有重要的作用。此外，VEGF可以增加血管的通透性，從而進(jìn)一步促進(jìn)炎癥的形成與發(fā)展。據(jù)報(bào)道，VEGF是迄今已知最強(qiáng)的促血管生長(zhǎng)因子和血管滲透因子[16]。李雪峰等[17]通過(guò)測(cè)量RA患者血清發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)組患者的血清VEGF質(zhì)量濃度明顯高于緩解組，結(jié)果提示，VEGF可能與RA的活動(dòng)性密切相關(guān)，可作為判斷RA病情和療效評(píng)估的指標(biāo)。常景芝等[6]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，隨著關(guān)節(jié)癥狀的加重，VEGF表達(dá)也明顯增高，而大、中劑量的TGP能顯著降低CIA大鼠血清中VEGF的濃度。李宜川等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TGP能夠降低CIA大鼠血清VEGF水平。

1.5 調(diào)控破骨細(xì)胞（OC）功能 研究發(fā)現(xiàn)，由細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB受體活化因子配體（RANKL）和NF-κB受體活化因子（RANK）以及骨保護(hù)素（OPG）組成的RANK/RANKL/OPG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)是成骨細(xì)胞（OB）與OC相互作用的重要途徑。OC過(guò)度增殖與分化是RA骨破壞的重要因素，也是RA患者后期關(guān)節(jié)畸形的重要影響因素[19]。研究顯示，RA關(guān)節(jié)破壞是由于OC的過(guò)度增殖打破了OB和OC的平衡[20]。OC過(guò)度增殖與分化大多是通過(guò)多種細(xì)胞因子及介導(dǎo)的信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮作用，例如，TNF通過(guò)激活NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（JNK）以及p38通路，促進(jìn)OC形成和增殖。目前研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、IL-8、IL-11、IL-17、TNF-α、Th17等細(xì)胞因子能夠促進(jìn)OC分化或活化，進(jìn)而對(duì)RA患者造成骨侵蝕和骨破壞[21]。

周玲玲等[22]發(fā)現(xiàn)，一定劑量的TGP可明顯抑制OC的分化和活性，其作用機(jī)理與抑制滑F(xiàn)LS過(guò)度分泌細(xì)胞因子，進(jìn)而阻止MAPKs信號(hào)通路途徑的活化有關(guān)。研究顯示，TGP抑制OC的活化過(guò)程可能是因?yàn)槠湟种屏薚淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的RANKL，進(jìn)而阻止骨質(zhì)破壞的進(jìn)一步發(fā)展[23]，這也為T(mén)GP治療RA提供了新的理論依據(jù)。

1.6 調(diào)控OB功能 OB是RA病理演變過(guò)程中重要的保護(hù)因素，在RA的關(guān)節(jié)炎癥局部，OB的成熟和分化功能受損，不利于局部新骨的形成[24]。RA患者普遍存在成骨作用減弱，破骨作用增強(qiáng)的特征。賈敏等[25]研究發(fā)現(xiàn)，一定劑量的TGP可促進(jìn)OB存活，增強(qiáng)OB的活性，但過(guò)高劑量（50 g·L-1）則對(duì)OB有一定的細(xì)胞毒性作用，從而抑制OB的存活。杜旭召等[26]研究結(jié)果顯示，TGP可能通過(guò)抑制NF-κB表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。林紫微等[27]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能夠抑制前OB凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2/凋亡蛋白Bax比率及抑制FoxO3a的核易位有關(guān)。

2 TGP治療RA的臨床研究

白芍苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有柔肝止痛、養(yǎng)血斂陰等功效。現(xiàn)代藥理研究表明，其具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及保肝等作用[28]。芍藥甘草湯、黃芪桂枝五物湯及桂枝芍藥知母湯都是臨床治療RA的常用方劑。芍藥甘草湯由芍藥、甘草組成，具有柔肝舒筋、緩急止痛的作用，臨床上多用來(lái)治療各種痛癥及炎癥性疾病。房定亞[29]運(yùn)用芍藥甘草湯加味治療RA，效果頗佳。黃芪桂枝五物湯出自《傷寒雜病論》，治療因營(yíng)衛(wèi)氣血不足，加之風(fēng)寒之邪乘虛客于血脈，血行澀滯，關(guān)節(jié)肌膚麻木不仁等癥。楊俏雯等[30]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯加減治療風(fēng)寒痹阻型RA有很好的效果。達(dá)其偉等[31]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯加減內(nèi)服、熏蒸聯(lián)合西醫(yī)治療RA療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。李萍等[32]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯治療RA較甲氨蝶呤有一定優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。目前，TGP在RA的治療過(guò)程中運(yùn)用廣泛，它不僅能改善關(guān)節(jié)的癥狀，對(duì)RA并發(fā)癥也具有一定的治療作用。分析提示，TGP聯(lián)合免疫抑制劑治療RA療效和安全性均優(yōu)于單用免疫抑制劑[33-34]。韓玲等[35]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，來(lái)氟米特聯(lián)合TGP治療老年RA療效顯著，可有效改善紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子等相關(guān)指標(biāo)以及患者的臨床癥狀。

3 小 結(jié)

TGP是白芍多種苷類成分的總稱，在臨床中運(yùn)用廣泛，可以用來(lái)治療多種疾病。作為第一個(gè)抗炎免疫調(diào)節(jié)藥，在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中已經(jīng)得到了證實(shí)。本文從基礎(chǔ)和臨床不同角度對(duì)TGP治療RA進(jìn)行了簡(jiǎn)單的論述，目前對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，TGP治療機(jī)理也不能完全闡明，因此有一定的局限性。在今后的研究中，應(yīng)側(cè)重于TGP干預(yù)RA的相關(guān)炎性信號(hào)通路、骨代謝等方面，多方面探索TGP治療RA的機(jī)理，以便于更好地應(yīng)用于臨床。

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收稿日期：2020-04-17;修回日期：2020-05-27