基于基因芯片研究中醫(yī)藥治療類風濕關節(jié)炎的進展

孫珍珍 郭錦晨 劉健

【摘 要】 類風濕關節(jié)炎以關節(jié)滑膜炎、血管翳形成為主要病理表現(xiàn)，致殘率高，治愈率低。近年來，隨著醫(yī)藥技術的進步，基因芯片的應用更加廣泛，通過應用基因芯片技術，可對類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制、治療靶點及證候基因組學進行研究，并從基因水平探究分子機制，為臨床提供更為有效的治療策略，也為類風濕關節(jié)炎的后續(xù)治療及深化研究提供科學的理論依據(jù)。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕;基因芯片;研究進展;綜述

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以多關節(jié)炎性病變?yōu)橹鞯闹職埿?、多發(fā)性自身免疫性疾病，主要以關節(jié)滑膜炎、血管翳形成為特征，并出現(xiàn)軟骨和骨破壞，最終導致關節(jié)畸形或殘疾，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。RA的發(fā)病機制復雜，是多種因素共同作用的結果。多種信號轉導通路、微RNA（miRNA）及細胞因子在RA發(fā)病和病情活動過程中發(fā)揮作用。此外，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，細胞凋亡在RA的發(fā)病過程中也占據(jù)重要地位[1]，RA的基因表達研究已成為近年來研究領域的一大重點。

基因芯片作為一種基因篩選技術，又稱DNA微陣列，屬于分子生物學領域的技術之一，具有高通量、高速度、高集成、自動化等優(yōu)點[2]。近年來，隨著醫(yī)藥技術的進步，基因芯片的應用更為廣泛。通過應用基因芯片技術，可對RA的發(fā)病機制、治療靶點和證候基因組學進行研究，并從基因水平上探究分子機制，為臨床提供更為有效的治療策略?，F(xiàn)就基因芯片用于中醫(yī)藥治療RA的研究進展予以綜述。

1 基因與RA發(fā)病

RA是一種全身性自身免疫性疾病，遺傳、基因表達異常和滑膜炎癥在疾病發(fā)展過程中扮演著重要角色[3]。早期診斷和治療可提高患者的生活質(zhì)量，改善預后。但由于RA的發(fā)病機制和生物標志物尚不明確，早期診斷也難以實現(xiàn)，因此進一步了解其發(fā)病機制是當前RA研究領域的一個難題[4]。

目前，對于與RA發(fā)病機制相關的滑膜中基因、細胞和蛋白質(zhì)表達的機制尚不清楚。童也等[5]借助基因芯片表達譜的綜合分析方法從RA患者滑膜液巨噬細胞中找出489個差異表達基因（DEGs），確定了STAT1、FPR2、CCL5、OASL等10個核心基因，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，RA患者STAT1、PPBP、OASL的基因表達上調(diào)，而表達下調(diào)的基因有ITGAM、IRF7、CCL5、IRF1。其中DEGs中，CXCL13上調(diào)最顯著，提示其可能對RA巨噬細胞的聚集和疾病的進展起到關鍵作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，CXCL13協(xié)同CCL20可能會促進RA患者炎癥性滑膜中B淋巴細胞遷移和募集[6]。張宇等[7]認為，RA關節(jié)損傷和畸變與成纖維樣滑膜細胞（FLS）的異常增生有關，通過基因表達譜芯片和定量PCR實驗得出TNFSF15、VEGFA、TAC1、WISP3基因在RA患者FLS中表達失調(diào)，這些表達異常的基因可能參與了RA的發(fā)生、發(fā)展。其中VEGF已被研究證實在RA中參與低氧誘導因子信號通路，促進內(nèi)皮細胞遷移增殖、提高血管通透性[8]。而VEGFA在RA患者FLS中大量表達，對滑膜血管翳形成有特異作用[9]。CAI等[10]基于基因芯片技術研究RA的潛在發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)CCR4、CXCR4、CCR7、CCL5和CCR5可能是發(fā)病的關鍵基因。ZHENG等[11]采用基因芯片技術對CircRNA表達譜進行分析，發(fā)現(xiàn)RA樣本中表達上調(diào)的CircRNA有255個，下調(diào)的有329個，預測CircRNAs可能與RA發(fā)生、發(fā)展的關鍵基因表達有關。丁曉等[12]借助GEO數(shù)據(jù)庫中RA滑膜組織基因芯片表達譜，通過生物信息學方法篩選出605個DEGs和MYC、FN1、EGFR、PTPRC、CD86等10種核心基因。有研究發(fā)現(xiàn)，PTPRC參與了RA的發(fā)病過程，其表達上調(diào)可促進滑膜正常功能的發(fā)揮;FN1在RA患者血液中表達上調(diào)，可為臨床診斷提供參考;EGFR在滑膜炎癥、破骨細胞形成過程中發(fā)揮重要作用，其中破骨細胞會破壞RA關節(jié)[13-14]。上述核心基因的發(fā)現(xiàn)將有利于進一步闡明RA發(fā)病機制。岳龍濤等[15]通過將RA與骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）患者關節(jié)滑膜組織的基因表達譜進行比較，得出RA患者的滑膜組織中ISG20、CD38、IL2RG、E2F2、CFDP1、CD7、ANKRD38基因表達異常，并通過實時定量PCR證實RA患者滑膜組織中IL2RG、CD38、E2F2基因表達上調(diào)。研究表明，E2F2在RA患者滑膜中高表達會導致FLS增生，而CD38+B淋巴細胞也被證實參與RA的發(fā)病過程[16]。同時，他們還通過比較RA、OA、AS基因芯片表達譜各自的特征，探求RA的發(fā)病機制。

RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，發(fā)病與內(nèi)外因有關，內(nèi)因是正氣不足，氣血虛弱，外因為風、寒、濕等外邪侵襲。西醫(yī)學認為，RA的發(fā)病機制尚未有定論，可借助基因芯片技術識別篩選其發(fā)生、發(fā)展的關鍵基因，提高對RA潛在機制的了解，為其發(fā)病機制的進一步研究提供可能的參考依據(jù)。同時可以盡早實現(xiàn)早期診斷，找到潛在的治療靶點，制定更為有效的治療策略，改善患者的生活質(zhì)量。

2 藥物治療RA的機制

有專家提出，中醫(yī)藥的優(yōu)勢是以調(diào)節(jié)基因表達與基因產(chǎn)物的功能為基礎進行疾病或證候的治療。相對于西藥而言，中藥具有所含化學成分多樣，治療時多靶點、多通路、雙向性、多系統(tǒng)的特點，使中藥的復雜作用機制難以用現(xiàn)代生物醫(yī)學方法解釋。而基因芯片技術通過識別藥物對應的靶序列，分析藥物在機體基因組層面上的作用，監(jiān)測機體在治療過程中基因的表達變化，從而對療效進行評定[17]。除此之外，還可借助基因芯片技術于基因?qū)用鎸⒅兴幣c西醫(yī)學聯(lián)系起來，使中藥能夠更好地調(diào)節(jié)基因表達，闡釋作用機制，實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化。

現(xiàn)階段國內(nèi)外多借助基因芯片高集成、多參數(shù)的特點對中藥進行深入而系統(tǒng)的研究，同時能夠建立中藥不同成分、不同配伍與藥理作用之間的聯(lián)系。如LYU等[18]設置空白組與模型組，通過芯片分析的方法對粗壯牡丹提取物（CRME）的抗RA作用機制進行分析，CRME組上調(diào)基因218個、下調(diào)基因191個。同時發(fā)現(xiàn)，CRME對與RA有關的趨化因子、組蛋白家族、炎性因子及其配體具有調(diào)節(jié)作用。劉佳等[19]借助基因芯片技術探索新雷公藤衍生物雷藤舒（LLDT-8）對RA患者FLS相關基因及通路的影響，結果顯示，經(jīng)LLDT-8干預后RA患者FLS中發(fā)現(xiàn)408個DEGs，并且其通過對細胞因子受體通路、趨化因子信號轉導通路的雙向調(diào)節(jié)，下調(diào)腫瘤壞死因子（TNF）、Toll樣受體、核轉錄因子-κB（NF-κB）等信號通路，達到抑制炎癥反應的作用，為臨床進一步運用雷公藤及中藥復方提供實驗依據(jù)。張英等[20]設置觀察組與對照組以探究雷公藤多苷治療RA對患者外周血單個核細胞（PBMC）中miR-146a基因表達的變化，發(fā)現(xiàn)在治療過程中患者miR-146a表達水平上調(diào)，RA患者的臨床應答可能與其基線期表達水平升高有關。此外，有研究顯示，RA患者體內(nèi)的TNF-α持續(xù)表達與miR-146a功能缺陷密切相關，miR-146a還可通過IRAK1的表達下調(diào)抑制FLS增殖及炎性細胞因子的分泌，從而發(fā)揮抑制炎癥反應的作用[21]。基因芯片技術不僅用于研究基因?qū)Σ煌幬锒嘈缘挠绊?，研究中藥作用靶點，還可對中藥復方的多靶點效應進行闡釋[22]，為中藥配伍提供科學依據(jù)，指導用藥。黃艷等[23]利用基因芯片技術研究清絡通痹顆粒（由生地黃、青風藤、桑寄生等組成）對RA患者FLS基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)清絡通痹顆粒對該細胞的凋亡通路有影響，并出現(xiàn)CASP8、BCL2L11、BID等基因的表達上調(diào)，促進細胞的凋亡，從而抑制FLS的異常增殖。此外，清絡通痹顆粒還可誘導FLS的基因發(fā)生差異表達，DEGs涉及到炎癥、血管生成、細胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等方面。邰灣等[24]通過對黑骨藤追風活絡膠囊（由黑骨藤、追風傘、青風藤組成）的生物信息學分析，發(fā)現(xiàn)455個DEGs，其中包括該藥干預RA滑膜的5個活躍基因PRKCB、CDK1、STAT1、RAC2、MAPK1;而5個基因中的STAT1、MAPK1相關的信號通路明顯作用于RA滑膜細胞的增殖、遷徙，釋放炎癥介質(zhì)等方面，其中STAT1-ERKs相關通路是關鍵，預測是該藥物抗RA潛在作用方向。以上線索有助于該藥物針對RA滑膜組織的治療效應靶基因的深入探索，揭示了黑骨藤追風活絡膠囊抗RA的潛在機制，為進一步科學研究指明了方向。

中藥復方是在中醫(yī)理論指導下使用的，為了更加明晰中藥復方對疾病的干預機制，必須標準化、規(guī)范化中醫(yī)辨證理論與中藥復方的量效關系[25]?；蛐酒哂械母咄?、高集成特點使其表現(xiàn)出微觀的特征，這與中醫(yī)整體觀念相互補充，通過對上萬個基因信息篩選分析，從中獲取有效數(shù)據(jù)，于基因?qū)用嫔蠟樗幬镒饔脵C制提供科學依據(jù)，有效解決闡釋中藥作用機制的問題，也為中藥及中藥復方治療RA藥理作用機制的研究提供了新思路。

3 RA證候基因組學

中醫(yī)強調(diào)整體觀念、辨證論治，其診療模式主要為病證結合，在實現(xiàn)證候規(guī)范化的過程中扮演著重要角色。而證候研究的實質(zhì)是為了闡釋中醫(yī)理論，將中醫(yī)學與西醫(yī)學聯(lián)系起來，證候是理論指導臨床的關鍵，此舉將推動中醫(yī)學與臨床的進步。目前對RA的研究尚未采取統(tǒng)一的辨證分型標準，其分型多受醫(yī)家經(jīng)驗化、主觀化影響，在一定程度上限制了中醫(yī)辨證論治的發(fā)展。因此，應利用基因芯片高效性、多參數(shù)的優(yōu)勢介入中醫(yī)證候研究，對人類的表達基因進行掃描分析，篩選有效數(shù)據(jù)，將有助于進一步用現(xiàn)代醫(yī)學闡釋中醫(yī)證候，同時也為中醫(yī)辨證提供客觀依據(jù)。

根據(jù)研究資料顯示，基因出現(xiàn)任何異常的突變、重排、缺失、擴增、功能異常或表達異常都會導致疾病的發(fā)生、發(fā)展，而特異疾病的證候也與基因密切相關[26]。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術的進步，基因芯片技術也開始逐步應用于RA的證候分析。王舒婷[27]研究發(fā)現(xiàn)，老年RA熱痹組比寒痹組的紅細胞沉降率、C-反應蛋白、中醫(yī)癥狀積分高。借助基因芯片技術將老年RA組與膝骨關節(jié)炎組比較，結果發(fā)現(xiàn)，老年RA組基因表達有花生四烯酸代謝等類似于腫瘤組織的特性，能量代謝也與RA發(fā)病有較高的相關性。老年RA寒、熱證型之間存在少量差異表達的IncRNA和mRNA，其中IncRNA也被研究證明在RA的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[28-29]。該研究分析了老年RA和膝骨關節(jié)炎患者、老年RA寒熱痹證型膝關節(jié)軟骨差異IncRNA和mRNA之間的聯(lián)系和相關性，為老年RA內(nèi)在機制進一步探索提供了方向，為后續(xù)研究提供了思路。汪洋[30]基于中醫(yī)從脾論治RA的治則，借助基因芯片表達譜研究脾虛證RA患者的生物特性，發(fā)現(xiàn)其差異基因多與水液代謝、免疫應答、蛋白質(zhì)代謝、細胞生長等生理過程有關。其中CD27表達上調(diào)與難治性RA漿細胞升高活化相關;CES1表達下調(diào)可能是脾虛證RA患者病情遷延不愈，導致藥毒蓄積于肝臟、血漿內(nèi);AOP4主要與水的運輸有關，其表達異常會引起機體水平衡的紊亂。由上述主要差異基因的功能分析可發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)所言“脾主運化”“脾主濕”都有其相對應的基因?qū)用婊A。羅十之[31]通過研究FcγRⅡB基因多態(tài)性與腎虛型RA之間的關系，設置腎虛組與非腎虛組，發(fā)現(xiàn)兩者FcγRⅡB基因多態(tài)性695TC與695TT，OR值為12.136，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。腎虛型RA與FcγRⅡB 695TC密切相關，推測FcγRⅡB 695TC的RA患者中腎虛型多可能與先天失養(yǎng)、腎精不足有關，該結果為腎虛型RA病因病機的免疫學機制提供了科學依據(jù)。此外，有學者通過基因芯片技術研究分析活動期與穩(wěn)定期、寒證與熱證、早期與非早期RA患者外周血CD4+T淋巴細胞之間的基因表達差異，已有研究證實RA的發(fā)生、發(fā)展與CD4+T淋巴細胞有關[32]。研究結果發(fā)現(xiàn)，RA寒熱證候間的基因表達譜存在差異，這種差異與RA患者穩(wěn)定期和活動期、RA患者和正常人之間的基因表達都不同，提示可以利用基因芯片技術研究RA患者基因表達圖譜。HAAS等[33]借助基因芯片分析11對雙胞胎（每對雙胞胎中一人是RA患者）中RA患者與非RA患者B淋巴細胞的基因表達差異，在發(fā)現(xiàn)的DEGs中顯著表達上調(diào)的有CYR61、HSD11B2和FLJ90650，表達下調(diào)的有MYO1B和IRF7等。這些表達差異顯著的基因可能作為RA的標志基因。在排除其他客觀因素的條件下，分析、尋找RA患者與其雙胞胎或親屬之間的特異DEGs，再將這些DEGs按證候進行聚類分析，使得每一證候特異的DEGs組更為準確，有利于建立完整的RA基因表達圖譜。

以上研究初步證實了不同證候的RA患者具有不同的基因表達，說明可以利用基因芯片技術研究RA患者基因表達圖譜。基因芯片技術憑借其優(yōu)勢從基因微觀水平研究中醫(yī)辨證分型，逐步建立微觀辨證，與中醫(yī)宏觀辨證相互補充，大大提高了對RA證候的本質(zhì)認識，為建立RA證型基因表達譜奠定基礎[34]。隨著現(xiàn)代生物理化技術的發(fā)展，對于RA證候的研究逐漸發(fā)展到分子水平、基因水平，利用基因芯片介入中醫(yī)證候研究，有助于為中醫(yī)辨證提供客觀依據(jù)，更有效地防治RA。

4 結 語

基因芯片作為一種基因篩選技術，近年來在醫(yī)學領域應用廣泛。其憑借高度平行性、高集成等優(yōu)點，在探究RA的發(fā)病機制、藥物治療RA機制以及RA證候基因組學研究中發(fā)揮了重要作用，在西醫(yī)學與中醫(yī)學之間架起了一座橋梁，為臨床治療RA提供了思路和依據(jù)。但目前基因芯片技術仍存在成本較高、基因型有限、臨床開展較困難等缺點。相信隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術的進步，未來基因芯片技術會以快速、準確且低成本的新優(yōu)勢得以普遍應用，不僅在促進中醫(yī)藥防治RA方面取得突破性進展，也會為中醫(yī)基因組學研究開辟新的路徑。

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收稿日期：2020-03-26;修回日期：2020-06-22