類風濕關(guān)節(jié)炎患者凝血指標變化及相關(guān)性分析

高金棟 劉健 忻凌 賀明玉 韓馨悅

【摘 要】目的：基于數(shù)據(jù)挖掘方法探究類風濕關(guān)節(jié)炎患者凝血指標的變化及其與免疫、炎癥、代謝等指標的相關(guān)性。方法：收集并整理2012年8月至2019年3月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科就診的類風濕關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，采用SPSS 23.0軟件對患者的凝血指標[凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體（DD）]、免疫指標[類風濕因子（RF）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3、補體C4]、炎癥指標[紅細胞沉降率（ESR）、抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）]及脂代謝指標[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）]進行相關(guān)性分析、Logistic回歸分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果：①共納入類風濕關(guān)節(jié)炎患者1564例，其中DD升高者1173例（75.00%），F(xiàn)IB升高者792例（50.63%）。②相關(guān)性分析表明：DD與RF、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM、補體C3呈正相關(guān)（P < 0.05），與TG、TC呈負相關(guān)（P < 0.05）;FIB與RF、hs-CRP、IgA、IgM、補體C3、補體C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與TG呈負相關(guān)（P < 0.05）;APTT與ASO、hs-CRP、ESR、IgG呈正相關(guān)（P < 0.05），與補體C3、TG、TC呈負相關(guān)（P < 0.05）。③二元Logistic回歸分析得出：ESR、hs-CRP、IgA、IgG是DD升高的危險因素（OR > 1）;TG、TC是APTT升高的危險因素（OR > 1）;TC是PT降低的危險因素（OR > 1）;hs-CRP、ESR、IgM是FIB升高的危險因素（OR > 1）。④關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為10%，提取支持度、置信度較高的指標。其中與DD升高關(guān)聯(lián)較高的指標是ESR、RF、hs-CRP;與APTT升高關(guān)聯(lián)較高的指標是ESR、RF;與FIB升高關(guān)聯(lián)較高的指標是ESR、hs-CRP、RF。結(jié)論：類風濕關(guān)節(jié)炎患者存在高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)在DD、FIB、APTT升高，并與炎癥免疫脂代謝指標密切相關(guān)，其中TG、TC、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM是類風濕關(guān)節(jié)炎患者高凝狀態(tài)的危險因素。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕;數(shù)據(jù)挖掘;凝血指標;凝血-纖維系統(tǒng);相關(guān)性

【ABSTRACT】Objective：To explore the changes of coagulation indexes in patients with rheumatoid arthritis（RA）and their correlation with immune，inflammatory and metabolic indexes based on data mining method.Methods：The medical records of patients with RA in the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from August 2012 to March 2019 were collected and sorted out.Software 23.0 was used for correlation analysis，logistic regression analysis and association rule analysis about PT，APTT，F(xiàn)IB，TT，DD，RF，IgA，IgM，IgG，C3，C4，ESR，ASO，hs-CRP，TG and TC.Results：A total of 1564 patients with RA were included，including 1173 cases（75.00%）with increased DD and 792 cases（50.63%）with elevated FIB.② Correlation analysis showed that DD was positively correlated with RF，hs-CRP，ESR，IgA，IgG，IgM and C3（P < 0.05），and negatively correlated with TG and TC（P < 0.05）;FIB was positively correlated with RF，hs-CRP，IgA，IgM，C3，and C4（P < 0.05），and negatively correlated with TG（P < 0.05）;APTT was positively correlated with ASO，hs-CRP，ESR and IgG（P < 0.05）and negatively correlated with C3，TG and TC（P < 0.05）.③ Binary Logistic regression analysis showed that ESR，hs-CRP，IgA and IgG were the risk factors for the increase of DD（OR > 1）;TG and TC were the risk factors for the increase of APTT（OR > 1）;TC was the risk factor for the decrease of PT（OR > 1）;hs-CRP，ESR and IgM were the risk factors of elevated FIB（OR > 1）.④ Association rule analysis：set the minimum confidence level as 70% and the minimum support degree as 10%，and extract the indicators with high support and confidence.Among them，ESR，RF and hs-CRP are the indicators with high correlation with DD;ESR and RF are closely related to the increase of APTT;ESR，hs-CRP and RF are highly associated with the increase of FIB.Conclusion：There is a hypercoagulable state in patients with RA，mainly manifested in the increase of DD，F(xiàn)IB，APTT，which are closely related to inflammatory immune lipid metabolism indexes.TG，TC，hs-CRP，ESR，IgA，IgG，and IgM are the risk factors of the hypercoagulable state.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;data mining;coagulation indicators;coagulation fiber system;correlation

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關(guān)節(jié)滑膜炎和血管翳形成為主要病理改變的慢性自身免疫性疾病。其發(fā)病機制尚不完全明確，有研究表明，RA患者血液呈高凝狀態(tài)，與其凝血指標的異常有密切的關(guān)系[1]。近幾年，有關(guān)凝血系統(tǒng)及抗凝系統(tǒng)失衡在RA發(fā)病過程中的作用已經(jīng)越來越受到重視[2-4]。為了探討凝血-纖維系統(tǒng)功能在RA中的意義，本文通過整理RA患者的病歷資料，分析凝血指標與免疫、炎癥及代謝指標的關(guān)系，為RA的治療及預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年8月至2019年3月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科就診的RA住院患者1564例。主要選取以下指標：凝血指標及其相關(guān)參數(shù)，包括凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體（DD）;炎癥指標包括紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）;代謝指標包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）;免疫指標包括類風濕因子（RF）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3、補體C4。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘 凝血指標參數(shù)及其他實驗室指標正常取值定為0，異常取值定為1。包括補充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯誤數(shù)據(jù)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 17.0中的Aprior模塊分析指標間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定最小支持度為10%，最小置信度為70%。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。各指標間相關(guān)性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 RA患者凝血指標一般情況 1564例RA患者凝血指標數(shù)值的一般情況見表1。

2.2 RA患者凝血指標與其他實驗室指標相關(guān)性

分析 DD與RF、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM、補體C3呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與TG、TC呈負相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）;APTT與ASO、hs-CRP、ESR、IgG呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與補體C3、TG、TC呈負相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）;FIB與RF、hs-CRP、IgA、IgM、補體C3、補體C4呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與TG呈負相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。見表2。

2.3 RA患者凝血指標參數(shù)與其他實驗室指標的

二元Logistic回歸分析 其他實驗室指標設(shè)為自變量X，包括ASO、RF、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、TG、TC，參數(shù)值降低和正常設(shè)為0，升高設(shè)為1。凝血指標參數(shù)設(shè)為因變量Y，PT、APTT、TT參數(shù)值降低設(shè)為1，正常和升高設(shè)為0，DD、FIB參數(shù)值升高設(shè)為1，正常和降低設(shè)為0，所有因素同時引入二元Logistic回歸模型。分析結(jié)果提示：ESR、hs-CRP、IgA、IgG是DD升高的危險因素（OR > 1）;TG、TC是APTT升高的危險因素（OR > 1）;其中hs-CRP、ESR、IgM是FIB升高的危險因素（OR > 1）。見表3。

2.4 RA患者凝血指標參數(shù)與其他實驗室指標的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為10%。經(jīng)Aprior模塊分析，DD升高與ESR、RF、hs-CRP升高相關(guān)聯(lián)的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明顯的關(guān)聯(lián)性。FIB升高與ESR、hs-CRP、RF升高相關(guān)聯(lián)的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明顯的關(guān)聯(lián)性。APTT降低與ESR、RF升高相關(guān)聯(lián)的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明顯的關(guān)聯(lián)性。TT和PT關(guān)聯(lián)規(guī)則分析均小于最小置信度與支持度，未出現(xiàn)關(guān)聯(lián)結(jié)果。見表4。

3 討 論

RA是以持續(xù)性滑膜炎和血管炎為基本病理特征的全身性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚不明確。近年來，有關(guān)凝血-纖維系統(tǒng)失衡在RA發(fā)病過程中的作用越來越受到人們的重視[5]。本文以數(shù)據(jù)挖掘為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)RA患者存在凝血指標的異常，主要表現(xiàn)為DD和FIB升高[6]。FIB是一種凝血因子，是參與凝血和止血過程的重要蛋白，其水平升高見于炎癥過程[7]。在多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（IL）-1β、IL-6等異常刺激下，血管內(nèi)皮細胞被激活，組織細胞因子表達增加，從而導致凝血-纖維系統(tǒng)被激活，使患者體內(nèi)FIB大量沉淀，從而引起DD水平升高[8]。

而DD是交聯(lián)后纖維蛋白被纖溶酶降解的產(chǎn)物，DD含量變化可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)的標志物[9]。而機體脂代謝和免疫紊亂，均會不同程度地激活凝血-纖維系統(tǒng)，從而導致患者全身血液循環(huán)的異常[10]。APTT主要用于內(nèi)源途徑和共同途徑凝血因子缺陷的篩選，其指標的縮短表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)。但本文研究結(jié)果顯示，APTT的延長與血液高凝狀態(tài)也有關(guān)系，與前面所述有矛盾，其機制有待于進一步研究。從表2可知，凝血指標與免疫、炎癥、脂代謝指標密切相關(guān)。而從表3可知，TG、TC、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM均是患者高凝狀態(tài)的危險因素。所以，RA患者凝血指標的變化與疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系，在臨床上應多注意RA患者凝血指標的變化。

RA屬中醫(yī)學“痹證”“痹病”范疇，臨床以關(guān)節(jié)疼痛、麻木、屈伸不利或關(guān)節(jié)腫大、僵直、肌肉萎縮或累及臟腑為常見癥狀[11]。中醫(yī)對痹病的認識最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論篇》指出：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也，其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著也?！薄八^飲食居住，為其病本。”認為痹病的發(fā)生、發(fā)展與飲食情況、環(huán)境因素有關(guān)。有研究表明，凝血-纖維系統(tǒng)和凝血指標的異常，在臨床表現(xiàn)為血液的高凝狀態(tài)，而此正是“瘀血”形成的原因。本院風濕科學術(shù)帶頭人劉健基于長期臨床觀察、實驗研究以及中醫(yī)理論探討[12]，認為本病的中醫(yī)病機為脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生、氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)、痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯，臨床證候多以脾虛濕盛、虛實夾雜為主。脾為生痰之源，脾虛則不能運輸水液，水液不能布散，停留在體內(nèi)生成痰濕，加之病程日久，血行受阻，則生瘀，瘀化水，痰瘀互結(jié)，病程纏綿;痰濁、瘀血阻于關(guān)節(jié)，致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、麻木等。所以，痰濁、瘀血影響著RA的發(fā)生、發(fā)展[13]。

綜上所述，RA患者存在高凝狀態(tài)，凝血指標的變化可能參與RA的發(fā)生、發(fā)展，并且與炎癥、免疫、代謝指標異常變化密切相關(guān)[14]。故在臨床上監(jiān)測RA患者凝血指標的變化情況，對于疾病的治療和轉(zhuǎn)歸有著重要的參考價值。

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收稿日期：2020-03-23;修回日期：2020-04-29