馬錢子堿雙層聚合物可溶性微針的制備及其在不同載藥方式下的體外經皮滲透性研究

汪云霞 宋信莉 陳歡歡 陳振龍 劉文

摘 要 目的：制備馬錢子堿（Bru）雙層聚合物可溶性微針，并考察其在不同載藥方式下的體外經皮滲透特性。方法：以微針揭膜難易程度、陣列完整性、氣泡量、針型、針尖硬度、背襯韌性等為考察指標分別篩選微針的針尖材料和背襯材料，并以微針形態(tài)為考察指標篩選基質溶脹方法和干燥方法，然后采用兩步法制備雙層聚合物可溶性微針，并進行表征和安全性評價。通過Franz擴散池法考察針尖載藥、背襯載藥、全載藥Bru雙層聚合物可溶性微針的體外經皮滲透特性，繪制體外透皮曲線并計算累積滲透量（Q）和累積滲透率。結果：優(yōu)選的雙層聚合物可溶性微針的制備工藝為以硫酸軟骨素-聚乙烯吡咯烷酮K30（1 ∶ 1，m/m）作為針尖材料，15%聚乙烯醇作為背襯材料，在4 ℃冰箱靜置1 h進行基質溶脹，干燥器室溫干燥24 h。所制微針陣列完整，機械性能良好，能成功刺穿鋁箔和大鼠皮膚，微針處理后皮膚在6 h內即可恢復到原來的狀態(tài)。體外透皮試驗結果顯示，微針遞藥可大大提高Bru的經皮累積滲透量，針尖材料可在10 min內溶解并釋放藥物;針尖載藥微針在8 h 內基本釋放完全，Q8 h為102.185 μg/cm2，累積滲透率達到94.05%;背襯載藥、全載藥微針在8 h 內的藥物累積滲透率均超過50%，48 h藥物累積滲透率均超過90%，Q48 h分別為840.77、1 156.73 μg/cm2，顯示出緩釋特性。結論：成功制備了針尖層硬、背襯層軟的Bru雙層聚合物可溶性微針，通過全載藥的方式可實現(xiàn)藥物的有效經皮遞送并達到緩釋效果。

關鍵詞 馬錢子堿;雙層聚合物;可溶性微針;制備工藝;經皮遞藥

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To prepare Brucine （shorted for “Bru”） bilayer polymer soluble microneedles， and to investigate their in vitro transdermal permeation characteristics under different drug loading modes. METHODS： Taking the degree of difficulty of microneedle film uncovering， array integrity， bubble amount， needle shape， tip hardness and backing toughness as the indexes， tip and backing materials were screened. The swelling method and drying method of matrix were screened using the morphology of microneedles as index. The double-layer polymer soluble microneedle was prepared by two-step method， then it was characterized and evaluated in the safety. The in vitro transdermal permeation characteristics of tip-loaded， backing-loaded and full-loaded Bru bilayer polymer soluble microneedles were investigated by Franz diffusion cell. The in vitro skin penetration curve was drawn， and the cumulative permeability amount （Q） and cumulative permeability rate were calculated. RESULTS： The optimal preparation technology of bilayer polymer soluble microneedles included chondroitin sulfate （CS） and polyvinylpyrrolidone K30 （PVP K30）? （1 ∶ 1， m/m） as tip materials， 15% polyvinyl alcohol （PVA） as backing material， matrix swelling in the refrigerator at 4 ℃ for 1 h， and drying at room temperature for 24 h in dryer. Prepared microneedle array was complete and had good mechanical properties， and could successfully puncture aluminum foil and rat skin. After microneedle treatment， the skin could return to its original state within 6 h. The results of in vitro transdermal test showed that microneedle drug delivery could greatly increase the cumulative transdermal permeability amount of Bru， and the tip material could dissolve and release the drug within 10 min; the tip-loaded microneedle was basically released within 8 h， Q8 h was 102.185 μg/cm2 and the cumulative permeability rate reached 94.05%; the drug cumulative permeability rate of backing-loaded and full-loaded microneedles exceeded 50% within 8 h and exceeded 90% within 48 h; Q48 h were 840.77 and 1 156.73 μg/cm2， showing sustained-release characteristics. CONCLUSIONS： Bru bilayer polymer soluble microneedles with hard tip and tough backing material are successfully prepared to achieve effective transdermal delivery and sustained release through full-loaded mode.

KEYWORDS? ?Brucine; Bilayer polymer; Soluble microneedle; Preparation technology; Transdermal drug delivery

馬錢子堿（Brucine，簡稱“Bru”）是從馬錢科植物馬錢 （Strychnos nux-vomica L.） 的干燥成熟種子中提取的一種生物堿類成分，是馬錢子發(fā)揮藥效的主要成分，但同時也是其主要毒性成分 [1]。Bru具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及增強機體免疫力等作用，在治療類風濕性關節(jié)炎方面受到了廣泛關注[2-4]。但其存在溶解度差、半衰期短、生物利用度低等缺點[5-6]，制約了其臨床應用。制成經皮給藥制劑能夠利于Bru局部起效，降低進入循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，從而其降低毒性，并可以維持平穩(wěn)的血藥濃度，從而提高其生物利用度[7-8]。但是，如何使藥物能夠透過皮膚，特別是透過角質層，是經皮給藥能否起效的關鍵。

微針作為一種新型經皮遞藥技術，能突破皮膚角質層的屏障作用，提供一種將藥物輸送到皮膚的微創(chuàng)途徑，而不考慮成分的分子量和極性[9-10]。其主要分為固體微針、涂層微針、空心微針和可溶性微針4種[11-13]。其中，可溶性微針是由可生物降解材料與藥物混合制備而成，針體刺入皮膚后，針體高分子材料溶解于少量組織液中，藥物隨著針體融化而釋放，而微針材料也會在體內自行降解，不會對人體造成危害，是透皮遞送藥物中使用最廣泛的微針[14-15]。

目前，國內外研究制備的微針多是針尖載藥，其載藥量低，無法長時間持續(xù)釋放藥物;同時，單一材料制備的微針存在難以使含藥針體滯留在皮內實現(xiàn)緩釋、控釋的問題[16]。因此，本研究以Bru為模型藥物，對常用的具有高度生物相容性、可降解性的韌性或脆性高分子材料進行考察，篩選出性能較優(yōu)的不同材料，制備針尖層硬、背襯層軟的Bru雙層聚合物可溶性微針，并通過Franz擴散池法考察不同載藥方式（針尖載藥、背襯載藥、全載藥）Bru雙層聚合物可溶性微針的體外經皮滲透特性，為Bru和此類經皮遞藥技術的開發(fā)利用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

微針模具（臺州薇凱生物科技有限公司）;KQ-500DE型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）;AUY220型萬分之一分析天平（日本Shimadzu公司）;AE/240型十萬分子一電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司];TD5A-120型臺式低速離心機（常州金壇良友儀器有限公司）;DZF-6050型真空干燥箱（上海齊欣科學儀器有限公司）;101-3AB型電熱鼓風干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）;SIPTOP型光學顯微鏡（寧波舜宇儀器有限公司）;SU8100型掃描電子顯微鏡（日本Hitachi公司）;1260型高效液相色譜（HPLC）儀（美國Agilent公司）;RYJ-12B型藥物透皮擴散試驗儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

馬錢子堿對照品（北京中科質檢生物技術有限公司，批號：17091910，純度：99.27%）;聚乙烯醇（PVA，國藥集團化學試劑有限公司，批號：30153160）;聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）、羥丙基甲基纖維素K15（HPMC K15，合肥巴斯夫生物科技有限公司，批號：BSF190822、BSF190622）;硫酸軟骨素（CS，江蘇鑫瑞生物科技有限公司，批號：20191028）;羧甲基纖維素（CMCⅠ、CMCⅡ、CMC Ⅲ、CMCⅤ、CMCⅣ，上海阿拉丁工業(yè)公司，批號：A1922037、C1925158、D1926039、G1802064、L1827038）;透明質酸（HA，山東銀河生物科技有限公司，批號：HA180422-3）;明膠（天津市科密歐化學試劑有限公司，批號：20110420）;其余試劑均為分析純，水為去離子水。

1.3 動物

SPF級健康SD大鼠8只，雌性，體質量170～210 g，購自遼寧長生生物技術股份有限公司，實驗動物生產許可證號：SCXK（遼）2015-0001。購入后在本實驗室常規(guī)飼養(yǎng)，飲用自來水，飼以標準大鼠飼料。本實驗經貴州中醫(yī)藥大學實驗動物倫理審查委員會審查，符合動物福利倫理相關要求。

2 方法與結果

2.1 Bru雙層聚合物可溶性微針的制備工藝研究

2.1.1 基本制備工藝

采用兩步離心法制備可溶性微針[17]：將單一或復合針尖材料充分溶脹于水中（或Bru水溶液中），配制成均一的溶液，然后倒入微針模具中，以4 000 r/min離心10 min（下同），刮去針尖外多余的基質溶液，干燥器室溫干燥30 min后，倒入充分溶脹好的單一或復合背襯材料溶液中（水溶液或Bru水溶液），相同條件下離心處理，去除基質溶液中的氣泡，干燥后脫模即得。

2.1.2 微針成型性評價

為了考察基質材料的成型性，篩選出制備雙層聚合物可溶性微針的最佳針尖材料和背襯材料，以微針揭膜難易程度、陣列完整性、氣泡量、針型、針尖硬度、背襯韌性為指標對單一及復合材料的成型性進行綜合評分，評分標準見表1。

2.1.3 雙層聚合物可溶性微針基質材料的篩選

①針尖材料的篩選。在預試驗的基礎上分別將PVP K30、CS、明膠等脆性材料以及CMC（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）、HA、PVA、HPMC K15等韌性材料配制成一定濃度的單一或混合基質水溶液，并按“2.1.1”項下方法制備成可溶性微針，對微針揭膜難易程度、陣列完整性、氣泡量、針型、針尖硬度等考察指標進行評分（評分標準見表1），以篩選合適的針尖材料。結果顯示，以單一韌性材料10%HA、12%HA、5%CMC Ⅱ、5%CMC Ⅲ、5%CMC Ⅴ、10%HPMC K15、15%PVA、20%PVA制備的微針容易揭膜、陣列完整、沒有氣泡或幾乎沒有氣泡，但針尖缺乏硬度而易彎曲，故此類材料不宜單獨用于制備微針。脆性材料CS以及含有CS的復合材料制備的微針整體評分較高，其中以CS-PVP（1 ∶ 1，m/m）制備出來的微針容易揭膜、陣列完整、硬度最好，故被認為是針尖材料的最佳選擇。不同針尖材料的成型性評分結果見表2。

②背襯材料的篩選。以CS-PVP（1 ∶ 1，m/m）作為針尖材料，再將“2.1.2①”項下明膠等韌性或脆性材料配制成一定濃度的單一或混合基質水溶液，作為微針背襯層，并按“2.1.1”項下方法制備成可溶性微針。試驗過程中發(fā)現(xiàn)，即使針尖材料固定，使用不同單一或復合材料作為背襯材料仍然會影響微針揭膜的難易程度、針尖硬度和陣列完整性等。因此，本研究以微針揭膜難易程度、陣列完整性、氣泡量、針型、針尖硬度、背襯韌性為考察指標進行評分（評分標準見表1），以篩選合適的背襯材料。結果顯示，以15%PVA作為背襯材料制得的微針陣列完整、厚度適中、針尖有足夠的硬度且背襯柔軟，是背襯材料的最佳選擇。以最佳基質材料[針尖材料為CS-PVP K30（1 ∶ 1，m/m），背襯材料為15%PVA]制備的可溶性微針光滑平整、無皺縮、無氣泡、針體完好、背襯柔軟。不同背襯材料的成型性評分結果見表3，以最佳基質材料制備的可溶性微針示例圖見圖1。

2.1.4 基質溶脹方法的篩選

在溶脹基質時，本課題組發(fā)現(xiàn)PVA類材料由于黏度大會產生較多氣泡，離心后仍無法除盡，嚴重影響微針的外觀形態(tài)，甚至出現(xiàn)空針，這將直接影響微針給藥劑量的準確性。因此，本研究考察了4 ℃冰箱靜置1 h、80 ℃水浴加熱15 min、超聲（頻率：40 kHz，功率：300 W）溶解1 h等 3種不同溶脹方法對微針形態(tài)的影響。結果顯示，4 ℃冰箱靜置1 h后，PVA基質溶脹完全，沒有氣泡，制備的微針完整、美觀;80 ℃水浴加熱15 min后，PVA基質完全溶脹，但溶脹過程若攪拌過快，制備的微針會有很多氣泡，并且緩慢攪拌制備的微針仍有少量氣泡;超聲溶解1 h后，基質完全溶脹，但制備的微針仍有氣泡。因此，最終確定以4 ℃冰箱靜置1 h作為基質溶脹方法。不同溶脹方法對可溶性微針形態(tài)的影響見圖2。

2.1.5 干燥方法的篩選

在制備微針的過程中，干燥方法、干燥溫度對微針的成型性有較大的影響。干燥溫度過高微針容易產生氣泡且易碎，干燥溫度過低容易造成干燥時間長，故適宜的干燥方式可以減少氣泡的產生同時縮短制備周期。本研究考察了烘箱60 ℃干燥3 h、真空（60 ℃）干燥30 min、干燥器室溫干燥24 h對微針形態(tài)的影響。結果顯示，烘箱60 ℃干燥24 h后微針嚴重皺縮，這可能是由于溫度上升，微針基質水分迅速蒸發(fā)導致;真空（60 ℃）干燥30 min后微針有較多氣泡，甚至出現(xiàn)空針，這可能是因為微針一直處于真空負壓狀態(tài)下，水分迅速蒸發(fā)后留下的空隙得不到周圍分子的收縮填補所致;干燥器室溫干燥24 h后的微針無收縮、無氣泡、陣列整齊、針型完好。因此，最終確定以干燥器室溫干燥24 h作為可溶性微針的干燥方法。不同干燥方法對可溶性微針形態(tài)的影響見圖3。

根據以上試驗結果，最終確定了雙層聚合物可溶性微針的制備工藝：針尖材料為CS-PVP K30（1 ∶ 1，m/m），背襯材料為15%PVA，基質溶脹方法為4 ℃冰箱靜置1 h，干燥方法為干燥器室溫干燥24 h。

2.2 Bru雙層聚合物可溶性微針的表征與安全性評價

根據最終篩選出的制備工藝，參照“2.1.1”項下方法制備Bru雙層聚合物可溶性微針（針尖載藥微針，材料和藥物用量見“2.3.1①”項），并進行表征和安全性評價。

2.2.1 形態(tài)學考察

將所制備的微針置于掃描電子顯微鏡下，觀察其形態(tài)學特征。結果發(fā)現(xiàn)，微針整體排列整齊，分布均勻，表面光滑，針體呈圓錐狀、粗細均勻，長度為550 μm，底部直徑為300 ?m，中心間距為700 ?m?？扇苄晕⑨樤趻呙桦娮语@微鏡下的表觀形態(tài)見圖4。

2.2.2 機械性能考察

離體皮膚的處理：取健康SD大鼠，脫頸椎處死，小心剔干凈腹部的毛，取下皮膚，剝離脂肪組織和筋膜，用生理鹽水反復清洗后，用濾紙吸干，再用錫箔紙包裹，然后放入-80 ℃冰箱中保存。使用時，先將皮膚放入生理鹽水中浸泡30 min。

分別采用鋁箔穿刺試驗和離體大鼠皮膚穿刺試驗對微針的機械性能進行考察。鋁箔穿刺時，用一定的力將微針垂直刺入鋁箔中并維持2 min。結果顯示，微針可輕易刺穿鋁箔并留下清晰可見的小孔。離體大鼠皮膚穿刺時，微針以同樣方法刺入健康無損傷大鼠離體皮膚，10 min后取出微針，立即用0.4%臺盼藍溶液染色皮膚，15 min后用異丙醇除去皮膚表面多余的染色劑，并用生理鹽水清洗干凈，觀察皮膚表面染色小孔的情況。結果，經臺盼藍染色后可以在大鼠皮膚上看到清晰可見的小孔。以上結果說明，制備的可溶性微針具有足夠的機械強度，能穿透鋁箔和離體皮膚，符合試驗要求。可溶性微針穿刺試驗圖見圖5。

2.2.3 皮膚屏障恢復試驗

皮膚角質層孔道的閉合情況被認為是評估角質層屏障功能的指標，用于評估微針對角質層的破壞程度。為了考察皮膚經微針作用后角質層的恢復情況，筆者制備了載臺盼藍的Bru雙層聚合物可溶性微針（將0.4%臺盼藍水溶液代替水作為溶劑，按“2.2”項下方法制備而得），然后作用于大鼠去毛腹部皮膚（皮膚處理方法同“2.2.2”項），10 min后取下，分別觀察取下5 min、30 min、2 h、6 h后皮膚中臺盼藍的擴散情況，以此判斷微針對角質層的破壞作用。結果顯示，作用5 min后，可看見明顯的微針陣列斑點，說明臺盼藍已經進入皮膚。隨著時間推移，臺盼藍往皮膚深處擴散：作用30 min后，微針作用部分皮膚邊緣處顏色開始變淺;作用2 h后，大鼠皮膚表面藍色斑點已經變得很淺;作用6 h后，皮膚表面幾乎看不見藍色斑點，此時皮膚角質層孔道基本閉合。以上結果表明，微針給藥后不會對皮膚造成永久破壞，皮膚屏障功能很快（6? h左右）就可以恢復到原來的狀態(tài)。

2.3 不同載藥方式Bru雙層聚合物可溶性微針的體外經皮滲透性研究

2.3.1 不同載藥方式Bru雙層聚合物可溶性微針的制備

①針尖載藥微針。按1 ∶ 1（m/m）的比例分別稱取針尖材料CS與PVP K30各500 mg，置于同一燒杯中，加入32 mg/mL的Bru水溶液0.8 mL，4 ℃冰箱靜置1 h;同時稱取背襯材料 PVA 1.5 mg，溶于10 mL水中，攪拌均勻，4 ℃冰箱靜置1 h。將上述含有Bru的CS和PVP K30溶液注入微針模具中，離心，除去并收集微針模具表面的含藥基質液，放入干燥器中室溫干燥30 min后取出;再將上述PVA溶液注入微針模具中，離心，取出具有含藥基質液的微針模具后放入干燥器中室溫干燥 24 h ，脫模即得。制備流程見圖6。

②背襯載藥微針。取針尖層材料CS和PVP K30各500 mg直接溶于0.8 mL水中，將背襯層材料PVA 1.5 mg溶于32 mg/mL的Bru水溶液（10 mL）中，其余操作同“2.3.1①”項。制備流程見圖6。

③全載藥微針。取針尖層材料CS和PVP K30各500 mg溶于32 mg/mL的Bru水溶液（0.8 mL）中，取背襯層材料PVA 1.5 mg溶于32 mg/mL的Bru水溶液（10 mL）中，其余操作同“2.3.1①”項。制備流程詳見圖6。

2.3.2 透皮試驗方法

向Franz透皮擴散試驗儀（有效擴散面積為2.8 cm2，接收室容積為7 mL）內注入含20%乙醇的生理鹽水作為接收液[18-19]，同時超聲排出接收室內多余的空氣。將制備的微針置于處理好的離體大鼠皮上（皮膚處理方法同“2.2.2”項），并施加一定力度的力使微針刺入鼠皮。然后將鼠皮置于供給池與接收池之間，角質層朝向供給池，皮膚組織朝向接收室，保證皮膚的有效擴散面與接收液的液面相接觸。用夾子固定好供給池和接收室后，將擴散池置于恒溫磁力攪拌器上，設置磁力攪拌速度為300 r/min、接收室水浴溫度為37 ℃恒溫。針尖載藥微針于透皮0、10、20、40 min和1、2、4、6、8 h時分別取樣0.5 mL，背襯載藥微針、全載藥微針分別于透皮0、10、20、40 min和1、2、4、6、8、12、24、48 h時各取樣0.5 mL，每次取樣后均立即補足相同體積和溫度的新鮮接收液。將透皮接收樣品液用微孔濾膜（0.45 μm）濾過，收集濾液，采用HPLC法[20]測定其中藥物含量。通過公式（1）計算累積滲透量（Qn），通過公式（2）計算累積滲透率。并以Qn為縱坐標、對應的時間（t）為橫坐標作圖，繪制藥物累積滲透曲線。

累積滲透率（%）=Qn/載藥量×100%…（2）式中，Qn為第n個取樣點藥物的單位面積累積滲透量（?g/cm2），cn為第n個取樣點接收樣品液中藥物的質量濃度（?g/mL），ci為第i（i≤n-1）個取樣點測得的接收樣品液中藥物的質量濃度（?g/mL），V0為取樣體積（mL），S為藥物透過時有效透過面積（cm2），V為接收池體積（mL）。

2.3.3 針尖載藥微針的體外透皮特性研究

將制備的針尖載藥微針（載藥量為108.65 μg）作用于處理好的大鼠離體皮膚上，并設立溶液對照組（針尖材料CS-PVP K30與Bru按1 ∶ 1的質量比制成的水溶液，藥物含量同載藥微針）。體外透皮試驗結果顯示，在作用10 min時，便可檢測到微針組的Bru，這提示以復合材料CS-PVP K30（1 ∶ 1，m/m）制備的針尖可在10 min內溶解并釋放藥物。作用2 h時，微針組Bru的累積滲透率超過50%;溶液對照組Bru的累積滲透率不到20%。作用8 h 時，微針組Bru的累積滲透率達到94.05%，Q8 h為102.185 μg/cm2;而溶液對照組Bru的累積滲透率不到40%，Q8 h為42.04 μg/cm2。由此可見，微針組的Q8 h是溶液對照組的2.43倍，這表明制成微針后可大大地提高Bru的皮膚透過量。針尖載藥Bru雙層聚合物可溶性微針及其溶液對照的體外透皮曲線見圖7。

2.3.4 背襯載藥微針的體外透皮特性研究

將制備的背襯載藥微針（載藥量為920.72 μg）作用于處理好的大鼠離體皮膚上。體外透皮試驗結果顯示，在前10 min內并未檢測到Bru，而在20 min時可檢測到微針中的Bru，這表明空白針尖材料（PVP K30、CS）可在10 min內溶解，10 min后載藥背襯層開始溶解并釋放藥物。作用8 h 時，微針中Bru的累積滲透率超過50%，之后持續(xù)緩慢釋放，作用24 h時的累積滲透率達到86.73%，作用48 h時的累積滲透率達到91.32%、Q48 h為840.77 μg/cm2。這提示通過背襯載藥的方式可使微針載藥量增大，成功實現(xiàn)藥物的有效透皮遞送，并具有緩釋作用;其緩釋特性有可能是因為背襯材料PVA具有的水凝膠性質，能在一定程度上按一定的釋藥速率長時間釋放藥物。背襯載藥Bru雙層聚合物可溶性微針體外透皮曲線見圖8。

2.3.5 全載藥微針的體外透皮特性研究

將制備的全載藥微針（載藥量為1 429.80 μg）作用于處理好的大鼠離體皮膚上。體外透皮試驗結果顯示，10 min內即可檢測到Bru。作用8 h 時微針中Bru的累積滲透率超過50%，之后持續(xù)緩慢釋放，作用24 h時的累積滲透率達到82.26%，作用48 h時的累積滲透率達到94.06%、Q48 h為1 156.73 μg/cm2，顯示出緩釋特性。該結果進一步表明，可通過全載藥的方式增大微針載藥量并成功實現(xiàn)藥物透皮遞送，使用凝膠性質的材料作為微針背襯層可達到緩釋效果。全載藥Bru雙層聚合物可溶性微針體外透皮曲線見圖9。

3 討論

目前常用于制備可溶性微針的生物可降解材料多為高分子聚合物，這些材料單一使用時或因機械強度不足而無法刺入皮膚，或因過脆而易發(fā)生斷裂。本研究根據可溶性微針針體和背襯有不同的力學性能要求（由于皮膚的彈性和異質性，尖端需要足夠的機械強度來穿透角質層;相反，基座要能夠靈活地附著在皮膚上，并能將力傳遞到頂端）分別對多種單一或復合材料進行考察，成功制備了以CS和PVP K30復合材料為針尖層、PVA單一材料為背襯層的Bru雙層聚合物可溶性微針，該微針在形態(tài)結構、機械強度等方面均表現(xiàn)出優(yōu)良的性能。微針處理后皮膚在6 h內即可恢復到原來的狀態(tài)。

體外透皮試驗表明，微針對Bru 經皮遞藥具有極大的促進作用，針尖材料CS、PVP K30可在10 min內溶解并逐漸釋放藥物，針尖載藥微針8 h內藥物基本釋放完全，這表明CS、PVP K30可作為速溶型微針的材料。當針尖溶解后，背襯材料逐漸軟化并溶解釋放藥物，背襯載藥、全載藥微針8 h 內的藥物累積滲透率均超過50%，48 h的藥物累積滲透率均超過90%，Q48 h分別為840.77、1 156.73 μg/cm2，顯示出緩釋特性。這表明微針通過全載藥也可以成功實現(xiàn)藥物的有效透皮遞送，具有凝膠性質的材料作為背襯層可使藥物緩慢釋放達到緩釋效果，這為毒性藥物和給藥劑量大、給藥次數頻繁、半衰期短、生物利用度低的藥物的給藥方式設計提供了思路。

筆者在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，使用不同材料作為微針針尖層和背襯層時，針尖層材料的特性會受背襯材料的特性及其所占比例影響，使得微針的外觀形態(tài)、機械性能和穩(wěn)定性等發(fā)生變化。背襯材料PVA水溶液呈凝膠狀，其微針系統(tǒng)的藥物緩釋效應體現(xiàn)出持續(xù)給藥效果，可以減慢藥物釋放的速度，提高釋放速度的穩(wěn)定性，是背襯緩釋材料的最佳選擇。但PVA溶液含水量過大，存在下滲到針尖層的現(xiàn)象，在一定程度上會降低針尖硬度，故背襯層的設計還需進一步研究和改進。

參考文獻

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（收稿日期：2020-04-30 修回日期：2020-07-09）

（編輯：林 靜）